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1、要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、K、E、T1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表12-6。表12-6 动力学数据表T/1/T103K105/h-1lgK403.1922.664.575503.0947.944.100603.00122.383.650702.91356.503.248将上述数据（logK
2、对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：logK=47.65.98/T+10.64E=（4765.98）2.3038.319=91309.77（J/mol）=91.31（kJ/mol）除经典恒温法外，还有线性变温法，Q10法，活化能估算法等，在研究工作中，有时可以应用。七、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求前节所述加速实验方法，一般适用于固体制剂，但根据固体药物稳定性的特点，还要有一些特殊要求，须引起实验者的注意：如水分对固体药物稳定性影响较大，则每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定；样品必须密封容器，但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器
3、同时进行，以便比较；测定含量和水分的样品，都要分别单次包装；固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性；药物颗粒的大小对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定；实验温度不宜过高，以60以下为宜。此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。研究这种影响，通常可用下述方法设计实验：药物与赋形剂以1：5配料，药物与润滑剂按20：1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水后，也用小瓶密封。然后在5、25、50、60温度和4500lx光
4、照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法（differential thermal analysis, DTA）和差示扫描量热法（differential scanning calorimetry, DSC）为常用。此外还可用漫反射光谱法测定药物的颜色变化及药物与辅料的相互作用。固体药物制剂稳定性，目前积累资料还不多，有待进一步研究发展。前面只是介绍一些基本内容，读者如欲进一步了解，可以参
5、阅有关文献。第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究在新药的研究与开发过程中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，根据中国国家药品监督管理局2002年10月制订的药品注册管理办法规定，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下内容：原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定性试验；包装材料稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺、包装材料改变后的稳定性研究。 （易以木）参考文献1 崔福德.药剂学.北京：中国医药科技出版社,20022 毕殿洲.药剂学.北京：人民卫生出版社,19993 刘承叶等. 茶酚胺类注射液
6、的稳定性试验及处方改进. 医药工业, 1986,17:102.4 Mchael JA. 药剂产品中的抗氧剂. 国外药学合成药生化药制剂分册, 1985,6:45.5 魏树礼. 硝普钠水溶液稳定性的研究. 药学通报, 1984,19:145.6 王培玉等. 对氨基水杨酸钠固体稳定性研究. 药学学报, 1983,18:786.7 魏树礼. 氨苄青霉素钠的晶型及氨苄青霉素钠在输液中的稳定性. 药学学报, 1981,16:398.8 Carstensen JT. Drug Stability (Principle and Practice). Marcel Dekker, INC 1990,22623
7、1.9 Florence AT. Physicochemical Principle of pharmacy. 1st ed, 1981,465.第十三章 粉体学基础第一节 概 述粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及其应用的科学。通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。通常将小于100m的粒子叫“粉”，大于100m的粒子叫“粒”。在一般情况下，粒径小于100m 时容易产生粒子间的相互作用而流动性较差，粒径大于100m时粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好，而且可用肉眼看得到“粒”。组成粉体的单元粒子也可能是
8、单体的结晶，也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，为了区别单体粒子和聚结粒子，将单体粒子叫一级粒子（primary particle），将聚结粒子叫二级粒子（second particle）。在粉体的处理过程中由范德华力、静电力等弱结合力的作用而生成的不规则絮凝物（random floc）和由粘合剂的强结合力的作用聚集在一起的聚结物（agglomerate）都属于二级粒子。在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1m到片剂的10mm。众所周知，物态有三种，即固体、液体、气体，液体与气体具有流动性，固体没有流动性。但将大块儿固体粉碎成粒子群之后则具有与液体相类似的流动性；具有与气体相类似的
9、压缩性；具有固体的抗变形能力。因此常把“粉体”视为第四种物态来处理。在粉体的处理过程中，即使是一种物质，如果组成粉体的每个粒子的大小及粒度分布以及粒子形状不同、粒子间孔隙中充满的气体及吸附的水分等不同，也会严重影响粒子间的相互作用力，使粉体整体的性质也发生变化，因此很难将粉体的各种性质像气体、液体那样用数学模式来描述或定义。然而粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法，因而日益受到药学工作者的关注。在医药产品中固体制剂约占70%80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、
10、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂根据不同需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。第二节 粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布粒子的大小是决定粉体的其他性质的最基本的性质。球形颗粒的直径、立方形颗粒的边长等规则粒子的特征长度可直接表示粒子的大小。但通常处理的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。根据实际应用选择适当的测定方法，求其相当径或有效径等。（一）粒子径的表示方法1几何学粒子径（geometric
11、 diameter） 根据几何学尺寸定义的粒子径，见图13-1。一般用显微镜法、库尔特记数法等测定。近年来计算机的发展为几何学粒子径提供了快速、方便、准确的测定方法。图13-1图13-1 各种直径的表示方法(a)三轴径；(b)Feret；(c)Krummbei径；(d)Martin径；(e)Heywood径（1）三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h，以此各表示长轴径、短轴径和厚度。三轴径反映粒子的实际尺寸。（2）定方向径（投影径）：常见的有以下几种：Feret径（或Green径）：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离
12、。Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子的投影面积等份分割时的长度。Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。（3）Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。（4）体积等价径（equivalent volume diameter）：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作DV。粒子的体积V=pDV3/6。2筛分径（sieving diameter） 又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，记作DA。算术平均径 （13-1）几何
13、平均径 （13-2）式中，a粒子通过的粗筛网直径；b粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。如，将某粉体的粒度表示为（-1000+900）m时，表明该群粒子小于1000m，大于900m，算术平均径为950m。3有效径（effect diameter） 粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径(settling velocity diameter)。该粒径根据Stocks方程计算所得，因此又称Stocks径，记作DStk。 （13-3）式中，p,l分别表示被测粒子与液相的密度；液相的粘度；h等速沉降距离；t沉降时间。4比表面积等价径（equivale
14、nt specific surface diameter） 与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。（13-4）式中，Sw比表面积；粒子的密度；粒子的性状系数，球体时=6，其他形状时一般情况下=6.58。（二）粒度分布粒度分布（particle size distribution）表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘图和函数等形式表示。1频率分布与累积分布 是常用的粒度分布的表示方式。频率分布(frequency size distrib
15、ution)表示与各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分数（微分型）；累积分布（cumulative size distribution）表示小于(pass) 或大于(on) 某粒径的粒子占全粒子群中的百分数（积分型）。百分数的基准可用个数基准（count basis）、质量基准（mass basis）、面积基准（surface basis）、体积基准（volume basis）、长度基准（length basis）等。测定基准不同，粒度分布曲线大不一样，因此表示粒度分布时必须注明测定基准。不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。在制药工业的粉体处理过程中实际应用较多的是质量和个数基准分布。现代计算机程序先用个数基准测定粒度分布，然后利
