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1、慢性乙型肝炎YMDD变异与中医证型的临床研究【摘要】 目的探讨拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎HBVYMDD变异与中医证型的相关性。方法可统计的100例服用拉米夫定的慢性乙型肝炎患者，根据中医辨证分为肝郁脾虚组40例，湿热中阻组20例，肝肾阴虚组20例，瘀血阻络组20例。分别检测肝功能、乙肝三系定量、HBVDNA定量、YMDD变异。比较6、12、18个月时各组的ALT、AST、TBIL，HBeAg转阴率，HBeAg/HBeAb转换率，YMDD变异率。结果各组HBVYMDD变异发生率6个月时无差异或差异无统计学意义。12、18个月时，瘀血阻络组最高，肝肾阴虚组次之，肝郁脾虚组和湿热中阻组最低，差异有统
2、计学意义。结论拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎HBVYMDD变异发生率与中医证型之间有一定的相关性。【关键词】 慢性乙型肝炎；HBVYMDD变异；拉米夫定；中医辨证分型Abstract: Objective To discuss the relativity between TCM types and chronic hepatitis B YMDD variance after treated with LAM. Method 100 cases of said patients orally taking LAM, under TCM types, were divided into depre
3、ssed liver and deficient spleen group 40 cases, dampheat blocking the middle group 20 cases, Yin deficiency of liver and kidney group 20, blood stasis blocking collaterals group 20. Respectively test liver function, 3system ration B, HBVDNA and YMDD variance of hepatitis. Compare the negative rates
4、of ALT, AST, TBIL and HbeAg, the conversion rate of HBeAg/HbeAb, the variance rate of YMDD at 6, 12, and 18 months. Result The HBVYMDD variance rates at 6 months had no difference or were without statistical meaning in all groups; at 12 and 18 months, blood stasis blocking collaterals group was high
5、est, then the deficiency of liver and kidney group, last the depressed liver and deficient spleen group and dampheat blocking the middle group, with statistical meaning. Conclusion Theres relativity between TCM types and chronic hepatitis B HBVYMDD variance after treated with LAM.Key words： chronic
6、hepatitis; HBVYMDD variance; LAM; TCM differentiation types 拉米夫定是目前治疗慢性乙型肝炎最有效的药物之一。由于需要长期用药，带来乙型肝炎病毒P基因变异，临床上产生耐药现象，影响疗效。而目前临床上缺少好的预测拉米夫定引起变异的方法。为此，我们通过这项研究来探讨中医证型与拉米夫定治疗后YMDD变异发生率的关系，探讨哪些中医证型用拉米夫定后会更早更容易产生YMDD变异。 1 资料与方法病例选择所有病例均是2004年3月至2005年6月在我科就诊的门诊和住院患者。按纳入标准：符合2004年拉米夫定临床应用专家共识，符合拉米夫定使用标准1，且
7、YMDD检测未变异的慢性乙型肝炎患者，共105例。剔除标准：拉米夫定治疗前YMDD已变异者，合并其他肝炎者，肝功能失代偿者，入组前半年内曾使用抗病毒药和/或免疫调节药者。辨证分组开始服用拉米夫定前一周内对符合以上纳入标准的病例进行辨证，辨证标准按1991年天津会议制定的慢性乙型肝炎辨证分型标准2。分组结果：肝郁脾虚组42例，湿热中阻组20例，肝肾阴虚组20例，脾肾阳虚组3例，瘀血阻络组20例。各组病情、病程、年龄、性别、治疗前HBVDNA、ALT、AST、TBIL水平等差异无统计学意义。肝郁脾虚组2例中途脱落，脾肾阳虚组例数太少，统计时剔除。观察方法所有观察病例均使用拉米夫定治疗，每日1次，每
8、次100mg。服用拉米夫定前3d内分别检测肝功能、乙肝三系定量、HBVDNA定量、YMDD变异，服用拉米夫定后每个月检测肝功能，每3个月检测乙肝三系定量、HBVDNA定量、YMDD变异，并将结果填入观察表。观察时间：观察期为18个月。检测方法肝功能使用美国BECKMAN LX20全自动生化仪检测，乙肝三系定量使用时间分辨免疫荧光法，HBVDNA定量使用荧光定量PCR法,YMDD变异检测采用HBVDNA P基因序列 PCR扩增、直接测序法。统计学处理各组间YMDD变异发生率比较用x2检验。数据用软件包统计分析。2 结果 YMDD变异发生率,见表1。表1 各组YMDD变异发生率(略) 服拉米夫定6
9、个月时仅有肝郁脾虚组1例发生YMDD变异。12、18个月时，YMDD变异发生率瘀血阻络组最高，肝肾阴虚组次之，肝郁脾虚组和湿热中阻组最低。12个月时，瘀血阻络组与肝郁脾虚组比较，差异有统计学意义(x2=,)。瘀血阻络组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。肝肾阴虚组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异无统计学意义。18个月时，瘀血阻络组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异有统计学意义(x2=,。x2=,)。肝肾阴虚组与肝郁脾虚组比较,差异有统计学意义(x2=,)。肝肾阴虚组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。12、18个月时，肝郁脾虚组与湿热中阻组比较，肝肾阴虚组与瘀血阻络组比较,差异无统计
10、学意义。 3 讨论 拉米夫定是目前治疗慢性乙型肝炎最有效的药物之一。由于需要长期用药，带来乙型肝炎病毒P基因变异的问题，临床上产生耐药现象，影响疗效。拉米夫定治疗后YMDD变异相关性研究方面，拉米夫定治疗后YMDD变异发生率1年、2年、3年、4年、5年分别达到15%、38%、55%、67%、69%1。表现为疗程越长，变异发生率越高。有报道用拉米夫定前HbeAg阳性者比HbeAg阴性者更易发生YMDD变异，是早期预测因子,肝炎肝硬化者YMDD变异更早出现34。治疗前ALT水平高于3倍正常值者、HBVDNA水平高者，YMDD变异率更高5。免疫低下者如合并HIV感染、接受化疗者易产生变异6。有关慢性
11、乙型肝炎拉米夫定治疗后YMDD变异与中医辨证分型的相关性研究目前未见报道。 中医认为慢性乙型肝炎的主要病因病机是湿热疫毒内侵,邪伏血分,以致正气亏损、气血失调。涉及的脏腑主要是肝脾肾。临床分型主要有肝郁脾虚、湿热中阻、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚。我们的临床研究发现服用拉米夫定6个月时仅有肝郁脾虚组1例发生YMDD变异。12、18个月时，YMDD变异发生率瘀血阻络组最高，肝肾阴虚组次之，肝郁脾虚组和湿热中阻组最低。12个月时，瘀血阻络组与肝郁脾虚组比较，差异有统计学意义(x2=,)。瘀血阻络组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。肝肾阴虚组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异无统计学意义。18
12、个月时，瘀血阻络组分别与肝郁脾虚组、湿热中阻组比较，差异有统计学意义(x2=,。x2=,)。肝肾阴虚组与肝郁脾虚组比较,差异有统计学意义(x2=,)。肝肾阴虚组与湿热中阻组比较，差异无统计学意义。12、18个月时，肝郁脾虚组与湿热中阻组比较，肝肾阴虚组与瘀血阻络组比较,差异无统计学意义。提示拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎HBVYMDD变异发生率与中医证型之间有一定的相关性。这种相关性其发生的机理有待进一步研究。 【参考文献】 1拉米夫定临床应用专家组2004年拉米夫定临床应用专家共识J.中华传染病杂志，2004，21：303. 2中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准J.中医杂志
13、，1992，33：3940.3Nafa S,Ahmed S,Tavan D,Pichoud C,et al. Early detection of viral resistance by determination of hepatitis B virus polymerase mutation in patients treated by lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology,2000:10781088.4王磊，闫杰，等.拉米夫定治疗中乙肝病毒聚合酶YMDD变异的早期预测因子研究J.山东医科大学学报 2002，40：2933.5M Farooq Khokhar,Edward D,ettherapy of chronic hepatitis B with lamivudineJ. Hepatology,2000,32:828834.6Richman D. Impact of drug resistance on the effectiveness of chemotherapy for chronic hepatitis BJ. Hepatology,2000,32:866867.
