胃酸分泌的调节

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1、胃酸分泌的调节吴静【摘要】Background: Bile reflux is a common phenomenon and its effect on the growth of gastric epithelium cells is still unknown. Aims: To assess the effect of bile acids on the growth of gastric cancer cell line MKN-28 in vitro. Methods: The growth of gastric cancer cell line MKN-28 under the

2、intervention of various concentrations of taurolithocholate （TLC） and glycochenodeoxycholate （GCDC） was assessed by MTT method. Results: From day 1 to day 6, 60-300 pmol/L TLC exhibited significant inhibitory effect on the growth of MKN-28 cell in a dose-dependent manner. GCDC 300 pmol/L exhibited s

3、ignificant inhibitory effect on the growth of MKN- 28 cell after 24 hours of intervention. Conclusions: Either the fat-soluble TLC or the water-soluble GCDC can directly inhibit the growth of gastric cancer cell in vitro.%胃酸分泌是一个动态且复杂的过程，壁细胞H+-K+-ATP酶 是泌酸的最终和最关键环节.刺激胃酸分泌的主要途径包括旁分泌（肠嗜铬细胞分泌 的组胺）、内分泌（G

4、细胞分泌的胃泌素）、神经内分泌（肠神经节后神经纤维分泌的 胆碱能），上述因子结合壁细胞膜上相应受体,通过细胞内第二信使（钙离子、cAMP 等）激活蛋白激酶，使壁细胞胞浆管状囊泡运载H + -K+-ATP酶向壁细胞顶膜移行并 最终使酶嵌入壁细胞顶膜，在H + -K+-ATP酶的作用下与胞外K+交换，泵出H+.本 文就壁细胞胃酸分泌相关受体及其信号通路作一概述.【期刊名称】 胃肠病学年（卷）,期】 2012（017）003【总页数】4页(P179-182) 【关键词】 胃酸;组胺;胃泌素;胆碱;生长抑素【作 者】 吴静【作者单位】 南京医科大学第一附属人民医院消化科,210029【正文语种】 中

5、文一、胃酸分泌 胃酸是消化、吸收不可或缺的因子，生物体可根据自身需要分泌胃酸。基础胃酸分 泌是生长抑素长期抑制壁细胞、肠嗜铬细胞(enterochromaffin cell,ECL )和G 细胞的结果。胃酸分泌包括三个阶段，即脑期、胃期和肠期。脑期即进食准备(食 物刺激嗅觉、味觉、视觉)刺激中枢神经，通过迷走神经传出支节前神经元与肠神 经节后神经元形成突触联系，以此刺激肠神经元释放神经递质，通过将信号传递至 胃黏膜，刺激相关细胞，以此调节胃酸分泌；胃期，即受食物膨胀和胃腔内营养物 质的刺激，经以下途径分泌胃酸：胃体和胃窦部扩张感受器刺激迷走神经；胃 腔内氨基酸、钙离子等刺激钙离子敏感受体(ca

6、lcium-sensing receptor,CaR) 1；食物对胃酸起缓冲作用，升高胃内pH，以此刺激胃酸分泌。肠期，当胃内 容物到达十二指肠时，即为肠期的开始，可在肠腔脂肪的刺激下，通过释放胆囊收 缩素(cholecystokinin,CCK )、促胰液素(secretin )、胰高血糖素样肽1(glucogon like peptide-1,GLP-1)等肠抑胃素，刺激胃窦部D细胞分泌生长抑 素，从而抑制胃酸分泌。人体可通过上述三个重要的生理过程调节胃酸分泌，每个时期又可通过不同的受体 和信号通路促进或抑制胃酸分泌。二、组胺激活途径组胺（histamine ）由 L-组氨酸在组氨脱羧酶（

7、histidine decarboxylase,HDC ） 的作用下形成，由ECL细胞分泌，可促进胃酸分泌。胃泌素或垂体腺苷酸环化酶 激活肽（pituitary adenylate cyclase activating peptide,PACAP ）可刺激 ECL 细胞分泌组胺。组胺可经旁分泌途径与壁细胞底膜H2受体结合；亦有研究2发 现，ECL细胞可通过神经纤维样延伸结构与壁细胞直接接触，由前者分泌的组胺可 经神经内分泌机制参与壁细胞的泌酸过程。H2受体通过与Gs/Gq蛋白耦联，激 活腺苷酸环化酶（adenylate cyclase,AC），致壁细胞内第二信使cAMP浓度升 高（见图1），激

8、活蛋白激酶A（PKA），活化的PKA可致下游效应器磷酸化反 应3，最终使壁细胞膜、骨架重新排列，为胃酸分泌作好准备。磷酸化反应相关 下游效应器包括：Ezrin（分子质量为80 kDa，1 Da=0.9921 u ），属细胞骨架 蛋白，可对壁细胞顶膜起重塑作用。Ezrin磷酸化位点突变（Thr567 ）可影响壁细 胞的极化和含H + -K+-ATP酶的管状囊泡的重新生成4 ； Ezrin减少可致管状囊泡 向壁细胞顶膜融合受阻，胃酸分泌减少5:Lasp-1 （分子质量为40 kDa ）， 是一种F-actin结合蛋白，组胺升高壁细胞内cAMP可致Lasp-1磷酸化，此过程 与胃酸分泌相关。Lasp

9、-1基因敲除小鼠基础胃酸分泌不受影响，但由组胺刺激的 胃酸分泌明显增加，提示其具有负性调节胃酸分泌的作用6。其中，细胞内cAMP水平受以下因素调节：磷酸二酯酶，可水解cAMP为非活 性状态7；三磷酸肌醇激酶（PI3K），可激活PKB/Akt，抑制cAMP形成8。 胃泌素、PACAP、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide,VIP ）、 ghrelin等均可刺激组胺分泌；生长抑素、降钙素基因相关肽（CGRP ）、前列腺 素、PYY、甘丙肽（galanin ）等可抑制组胺分泌9。三、胆碱能物质途径乙酰胆碱（acetylcholine,Ach ）可直接作用于肠神经（

10、enteric nervoussystem,ENS ）节后纤维，刺激壁细胞分泌胃酸。Ach受体分为烟碱型受体（nicotinic acetylcholine receptor,nAChRs）和毒蕈碱型受体（muscarinic acetylcholine receptors,mAChRs），Ach 主要通过结合 mAChRs，调控胃酸分 泌。目前认为mAChRs包括五种亚型（M1M5）,上述受体亚型存在于包括胃肠道 在内的多种外周脏器中，参与调节相关脏器的自主功能。其中M3受体位于壁细 胞，由其介导的信号通路在调控胃酸分泌方面具有重要作用。研究10发现，M3 受体基因敲除小鼠的胃酸分泌减少，有

11、活性的壁细胞比例下降，可致高胃泌素血症； 卡巴胆碱、组胺、胃泌素刺激所致小鼠胃酸分泌受抑，但卡巴胆碱刺激下约30% 的胃酸分泌作用仍保留，但可被哌仑西平（M1受体阻断剂）或法莫替丁（ H2受 体阻滞剂）所阻断，由此提示M3受体在调节基础胃酸分泌中发挥重要作用，而 M1受体亦可能参与其此过程。但Aihara等11啲另一项研究发现，卡巴胆碱可 能通过M3和M5受体而非M1受体调节胃酸分泌。Ach的作用包括：结合壁细胞M3受体，直接刺激胃酸分泌，此效应与胞内 Ca2+浓度升高有关；刺激G细胞分泌胃泌素，后者通过刺激ECL细胞释放组 胺，直接或间接刺激胃酸分泌；结合D细胞M2、M4受体，抑制生长抑素的

12、分 泌，间接增加胃酸分泌。其中，Ach可结合壁细胞M3受体，通过Gq蛋白升高 胞内Ca2+浓度（见图1）,此过程与三磷酸肌醇（IP3 ）相关12。Ochi等13 发现，胆碱能物质、胃泌素可分别结合壁细胞M3受体和CCK2受体，通过 cAMP介导的信号通路调节胃酸分泌，此过程依赖胞外Ca2+浓度。四、胃泌素途径胃泌素是进食刺激胃酸分泌的主要物质之一，主要由胃窦部G细胞分泌。胃泌素 和CCK含相同的羧基末端五肽序列，其受体包括CCK1受体和CCK2受体。其中 CCK1受体特异性结合CCK, CCK2受体与CCK和胃泌素的亲和力均较高。CCK2 受体位于壁细胞和ECL细胞。胃泌素在结合壁细胞CCK2

13、受体后，其信号通路亦 与胆碱能物质类似，可通过增加壁细胞内Ca2+浓度，由此调节胃酸分泌（见图1） 14；胃泌素基因敲除小鼠中的研究15发现，胃酸分泌减少，壁细胞内Ezrin蛋 白含量减少、分布异常，组胺、胃泌素和胆碱能物质不能刺激此类小鼠分泌胃酸。 但Ezrin蛋白异常是否足以减少胃酸分泌，还有待进一步实验证实。胃泌素与ECL 细胞CCK2受体结合，可促进其分泌组胺，由此促进胃酸分泌，是胃泌素刺激胃 酸分泌的主要方式14。Ach、胃泌素释放肽（GRP）、secretin、2/3-肾上腺素能激动剂、Ca2+、芳香 族氨基酸、酒精性饮料等均可刺激胃泌素释放；生长抑素、galanin、腺嘌呤等可

14、抑制胃泌素释放。五、生长抑素途径D细胞分泌的生长抑素是抑制胃酸分泌的主要物质，可作用于壁细胞2型生长抑 素受体（somatostatin receptor-2,SSTR-2 ）9。CCK 或血管活性肠肽（VIP） 可激活D细胞，释放生长抑素。SSTR-2可与壁细胞、ECL细胞的Gi蛋白偶联， 由此抑制与CCK2受体或M3受体偶联的Gq蛋白，抑制磷脂酶C活化，抑制胞 内Ca2+释放，由此减少胃酸分泌16（见图1）。D细胞可通过紧密接触长期抑 制壁细胞分泌胃酸、抑制ECL细胞分泌组胺、抑制G细胞分泌胃泌素17。但胆 碱能神经元亦可通过D细胞M2、M3受体消除这种抑制作用，这是刺激胃酸分泌 的重要生

15、理机制。研究发现，ECL细胞膜甘丙肽1型受体（galanin receptor type 1,GalR1）可通 过与其偶联的Gi蛋白抑制CCK2受体（见图1）。SSTR-2基因敲除小鼠的ECL 细胞膜GalR1含量上升，外源性甘丙肽可明显抑制胃酸分泌，提示甘丙肽是抑制 胃酸分泌的代偿机制之一9。另有研究18发现，腺苷酸及其类似物可通过减少 胃酸分泌，抑制应激诱导的胃溃疡的形成。特定腺苷酸受体基因敲除小鼠的研究发 现，腺苷酸可通过浓度依赖性方式双相调节生长抑素的释放。高浓度腺苷酸可刺激 D细胞分泌生长抑素，低浓度腺苷酸则抑制生长抑素的释放。胃泌素、GRP、VIP、PACAP、2/3-肾上腺素能激

16、动剂、促胰液素、心房钠尿肽 (artrial natriuretic polypeptide,ANP)、肾上腺髓质激素、amylin、腺嘌呤、CGRP、Ach、干扰素等可抑制生长抑素分泌。胃酸分泌增多可刺激生长抑素的分 泌。六、钙离子敏感受体(CaR)CaR 是 G 蛋白耦联受体家族 C( C family of G proteincoupled receptors,GPCR) 成员之一，可维持细胞外Ca2+稳定。目前认为CaR是一种多通道感受器，多价 阳离子、多胺类物质、L-氨基酸、pH值、Ca2 +、Mg2+等可调节其活性1。胃 黏膜CaR主要表达于壁细胞基底膜、黏液细胞、G细胞和D细胞19。Feng等 20认为，胃幽门腺G细胞CaR可感受胃腔各种营养物质的变化，进而作为一种 生理性多通道感受器刺激胃泌素分泌、维持G细胞数量的恒定，由此提示Ca