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1、咪喹莫特乳膏咪喹莫特乳膏咪喹莫特最早由美国3M制药公司研制开发成功，1997年2月通过美国FDA批准，1997年 11月在美国首次上市，商品名Aldara。后又有全世界几十个国家和地区批准使用，剂型为 软膏剂和霜剂。主要治疗尖锐湿疣。目录基本简介药理作用 药代动力学 临床研究适应证用法与用量不良反应 产品说明基本简介【中文名称】咪喹莫特乳膏【通用名称】valaciclovir hydrochloride ，盐酸万乃洛韦【化学名称】L-缬氨酸-2-（2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-911-嘌吟-9-基）甲氧基乙基酯盐酸盐药理作用【简述】 丽科杰（咪喹莫特乳膏）（Imiquimod）属于非核苷类
2、异环胺类 药，有抗病毒及抗肿瘤作用，通过诱导机体 产生a干扰素等细胞因子而发 挥作用用于治疗成人外生殖 器和肛周尖锐湿疣。咪喹莫特介绍1【丽科杰药理作用】1.药效学：咪喹莫特，属咪唑喹啉类化合物。是一个 小分子免疫调节剂。其治疗 外生殖器/肛周疣的作用机制 尚不清楚。本品不具有直接抗病毒活性，也不 引起直接的、非特异的细胞溶解破坏作用。但 临床前研究提示本品可能通 过诱导体内包括INF- a在内的细胞因子而产生抗病毒活性。这些发现的临 床相关性尚不清楚。2.毒理学：大鼠和小鼠皮肤给药，每周3次，连给4个月。大鼠0.5和2.5mg/kg 可见体重下降，脾重量增加。局部皮肤刺激（严重红斑、轻到中度
3、水肿、 脱皮、结痂）比在人身上观察到的严重。组织 病理学检查可见上皮溃疡和 角化过度等上皮炎症，没有观察到无副反应的剂量。小鼠皮肤给药4个月 未见上述变化。小鼠0.4mg/kg （大约临床人用剂量的2倍）是安全剂量。 致突试验表明:没有一个遗传毒理学试验发现咪喹莫特有诱变活性。用大 鼠所做的生殖毒性试验结果显示，不影响生殖。在哺乳期间动物的存活和 生长都是正常的。不影响子代交配。在大鼠或 家兔的致畸研究中，没有发 现咪喹莫特有致畸作用。药代动力学吸收非常迅速，5min血药浓度达到峰值，水解半衰期为78 min，3060 min后活性母体阿昔洛韦血浓度达 峰值，明显快于直接口服阿昔洛韦 （901
4、20min）。口服生物利用度为（6713）%，是阿昔洛韦的35倍。吸 收后，广泛分布于全身14个组织，可达胃、小肠、肝、肾、皮肤等组织, 尤以淋巴结、皮肤中的浓度最高，是治疗病毒性皮肤病的首选药物。代谢 产物主要从尿 液排除，其中阿昔洛韦 占46%59%，8-羟基阿昔洛韦占25% 30%，9-羟基甲氧甲基 鸟嘌吟占11%12%。口服或静注相同剂量，未代谢的 原药分别占0.5%和6%，说明本品更适合于口服给药。临床研究【功效主治】 用于治疗水痘-带状疱疹及I型、II型单纯疱疹的感染, 包括初发和复发的生殖器疱疹。本品在医生指导下，可用于阿昔洛韦的所 有适应证（如 乙肝、尖锐湿疣、全身性疱疹）。【
5、化学成分】 化学名称：1（ 2甲基丙基）一1H 咪唑并4, 5- C喹啉一4胺。【药理作用】 本品为免疫反应 调节剂。在治疗部位，本品能促进多种 细胞因子如白介素IL 1、IL 6、IL 8的产生，提高a 干扰素和肿瘤 免疫反应而产 生抗病毒作用。动物实验研究证 明，家兔兔皮肤给药的最大 耐受量大于1600mg/m2 ；对啮齿动物无致癌作用；八种不同致突变试验表明 无致突变；大鼠和家兔毒性试验表明本品无致 癌作用。【药物相互作用】日前没有本品和其它局部用药合用 治疗外生殖器和 肛周疣的临床经验。【不良反应】 数病人在治疗过 程中无任何不良反应。用药数次后，临皮肤炎症反应，如局部皮肤 热、疼痛、
6、瘙痒等；偶有短 应轻微，可继续用药；若反 与咪喹莫特乳膏可能有关的 （灼烧、色素沉着、发炎、 ）。远侧部位反应（出血、 、发热、流感样症状；中枢 骨髓系统：肌痛。床上可能出现的不良反应多为轻、中度的局部 可能出现红斑、水肿、糜烂、溃疡、脱屑、灼 暂低热、以上症状停药后均能迅速恢复。如反 应严重应及时停药并就医。据国外资料报道， 不良反应包括：用药部位不适：疣体部位反应 瘙痒、疼痛、皮疹、敏感、溃疡、刺痛、压痛 灼烧、瘙痒、疼痛、压痛）；全身反应：疲劳 和周围神经系统：头痛；胃肠系统：腹泻；肌【禁忌症】1对咪喹莫特或赋 形剂过敏者；2不推荐用于尿道、阴道 内、子宫颈、直肠或肛门内的HPV感染；3
7、不推荐在其它药 物或外科治疗 后立即使用5%咪喹莫特乳膏剂治疗；也不推荐5%咪喹莫特乳膏剂与其它治 疗外生殖器疣的药配伍使用。适应证用于治疗水痘-带状疱疹及I型、II型单纯疱疹的感染，包括初发和复 发的生殖器疱疹。本品在医生指导下，可用于阿昔洛韦的所有适应证（如乙 肝、尖锐湿疣、全身性疱疹）。用法与用量po，bid，300 mg/次，饭前空腹服用。成 年带状疱疹患者推荐用量为 300mg，bid，连服10 d，且在带状疱疹症状或体征出现后72 h内给予治疗 效果最佳；生殖器疱疹推荐剂量300mg，bid，连服7d，病情较为严重时可 延长至15 d ；尖锐湿疣300 mg，bid，配合其他治疗，
8、服药时间不得少于 9d；乙型肝炎、疱疹性肝炎推荐用药60 d以上。不良反应在临床对照实验中，最常报道的不良反应 是局部皮肤和用药部位的反 应；也有患者有全身反应。这些反应通常是 轻至中度的，然而，在每 周3 次的治疗中也有报道出现严重不良反应的。每天1次疗法的副反应比1周3 次的不良反应更多、更强烈。总的来说，在每周3次的疗法研究中，有1.2% （4/327 ）的患者因为局部皮肤或用药部位皮 肤的反应而停止治疗。在临床 对照研究实验中皮肤局部反应的发生率和严重性如下：每周3次疗法-调查者评估疣部位的反应女性中使用5%咪喹莫特者有114人，局部反应的发生率：轻度/中度红斑61% （严重红斑4%）
9、，轻度/中度腐烂30% （严重腐 烂1%），轻度/中度脱皮18%，轻度/中度浮肿17% （严重浮肿1%），轻度/中度硬化5%，轻度/中度溃疡5% （严重溃疡3%），轻度/中度结痂4%，轻度/中度水疱3% ；女性中使用赋形剂者有99人，局部反应的发生 率：轻度/中度红斑红 斑21%、腐烂8%、脱皮8%、浮肿5%、硬化2%、溃疡1%、结痂0%、水疱 0%，无严重反应。男性中使用5%咪喹莫特者有156人，局部反应的发生率：轻度/中度红斑54% （严重红斑4%），轻度/中度腐烂29% （严重腐 烂1%），轻度/中度脱皮25% （严重脱皮1%），轻度/中度浮肿12%，轻度/中度硬化7%，轻度/中度溃疡4
10、%，轻度/中度结痂13%，轻度/中度水疱2% ；男性中使用赋形剂者有157人，局部反应的发生率：轻度/中度红斑 22%、腐烂6%、脱皮8%、浮肿1%、硬化2%、溃疡1%、结痂3%、水疱0%， 无严重反应。应用5%咪喹莫特乳膏也有远部位 的皮肤反应的报道，来自女性 的远部 位的皮肤反应为红斑（3%）、溃疡（2%）、水肿（1%）；男性为溃烂（2%）、 红斑、水肿、硬化、蜕皮各为1%，被判定为与本品很可能有关或可能有关， 并且发生率在5%以上的不良事件列于如下，其中包括疼痛、类似感冒症状 和肌痛等症状。每周3次疗法女性中使用5%咪喹莫特者有117人，使用赋形剂者有103人。治疗部位反应：瘙痒32%
11、（赋形剂20%）,烧灼感26% （赋形剂26%）, 疼痛8% （赋形剂2%）， 痛苦3% （赋形剂0%）。真菌感染11% （赋形剂3%），所报告事件 的发生与本品无因果关系。系统反应：头痛4% （赋形剂3%），类似感冒症 状3% （赋形剂2%）， 肌肉痛1% （赋形剂0%）。男性中使用5%咪喹莫特者有156人，使用赋形剂者有158人。治疗部位反应：瘙痒22% （赋形剂10%），烧灼感9% （赋形剂5%）， 疼痛2% （赋形剂1%）， 痛苦0% （赋形剂1%）。真菌感染2% （赋形剂13%），所报告事件的发生与本品无因果关系。系统反应：头痛5% （赋形剂2% ），类似感冒症 状1% （赋形剂0%
12、 ）， 肌肉痛1% （赋形剂1% ）。被判定为与本品很可能有关或可能有关，并且发生率在1%以上的不良 事件包括：用药部位的异常：尖锐湿疣部位的反应（烧灼、色素减退、刺激、瘙痒、疼痛、潮红、敏感、痛苦、刺痛、触痛）；远部位的反应（流血、烧灼、瘙痒、疼痛、 触痛、足癣）；全身反应：疲劳、发热、类似感冒症状；中枢和周围神 经系统：头痛；胃肠道：腹泻；肌肉-骨骼；肌痛。产品说明尖锐湿疣（CA）是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的一种最常见的性传播疾 病，目前还没有强有效的直接 作用于HPV的药物。临床上多采用物理疗法（如 冷冻、激光、电灼、手术切除）和化学药物外涂（如鬼臼树脂、鬼臼毒素、 三氯醋酸等），两
13、类疗法均能快速破坏并消除疣体，但临床复发率较高。有 研究表明，临床治疗后外观正常的原患处皮肤黏膜及其周围的毛发毛囊处 仍有HPV携带，潜伏的HPV作为病毒储存库与CA的复发密切相关。1 咪喹莫特是一种人工 合成的非核苷类异环咪唑喹啉胺 类药物，为小 分子免疫调节剂，具有较强的抗病毒、抗肿瘤作用，主要用于治疗外生殖 器和肛周CA。实验表明，咪喹莫特主 要是通过活化先天性免疫系统 和诱导 多种细胞因子，包括INF-a、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12来增强 细胞免疫，刺 激机体免疫系统发生针对感 染HPV细胞的Th1型免疫应答， 最终清除局部HPV感。2 单纯地应用CO2激光治
14、疗CA复发率较高，本组治疗结果示 其3个 月时的复发率为36.7%，6个月时则高达56.7%，患者需要反复多次 就诊才 能治愈。为了降低复发率，近些年来临床上联合系统应用干扰素来提高患 者的免疫功能收到了一定的疗效，但由于起效缓慢、治愈率低、副作用大 等限制了其在临床上的广泛应用。5%咪喹莫特作用于人，可促进局 部T细 胞介导的针 对HPV的细胞免疫反应活化。3应用咪喹莫特乳膏的 治疗组3个月时的复发率为14.7%，6个月时 为20.6%，均明显低于CO2激光组（P0.05）。在34例外用咪喹莫特 乳膏的 患者中，未发生明显的系统药物不良反应，最 为常见的局部反应就是痒、 烧灼感，患者都能耐受
15、。说 明CA患者经过CO2激光消除疣体后，继续外用 5%咪喹莫特乳膏具有较低的复发率、较好的耐受性、方便的给药方式（自行给药）的优点，有着很好的临床应用前景。咪喹莫特（Imiquimod ）原料及乳膏是湖北省医药工业研究院研制的 抗HPV病毒的新药，在全国首批获得 二类新药证书和生产批准文号。咪喹莫特是一种新型外用免疫调 节剂，通过诱导机体产生a干扰素及其他细胞因子而发挥抗HPV病毒作用，用于治 疗成人外生殖器和肛周尖锐湿疣。5%咪喹莫特乳膏用于治疗尖锐湿疣与传 统的治疗方法比较有着明显的优点，疗效好，毒副作用小，使用方便，可自我治疗，复发率低。其费用比外科手术及注 射干扰素等低得多。5%咪喹 莫特乳膏可刺 激先天性免疫系统和诱导细胞因 子，包括IFN?a、TNF?a和 IL?6，而IFN能诱导2，5寡腺苷酸合成酶，从而引起含有病毒的细胞凋 亡；虽然咪喹莫特不能直接刺激T淋巴细胞，但它能增强获得性免疫， Saunders等已证明咪喹莫特能激活朗 格汉斯细胞从皮肤迁移至局部 引流的 淋巴结，引起朗格汉斯细胞形 态学上的改变；通过诱发细胞因子如II广12、 IFN?a、Y等而增强细胞免疫，而TH1细胞因子优先被诱导，而TH2细胞 因子（IL?4、IL?5）则被抑制。用放射标记技术 在7例患者单次外用5%咪喹 莫特后发现其吸收极少，后在血清中未检测到 药物，在尿和
