《癌症肿瘤学：死亡结构沉默子在急性淋巴细胞白血病中的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《癌症肿瘤学：死亡结构沉默子在急性淋巴细胞白血病中的研究进展（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 死亡结构沉默子在急性淋巴细胞白血病中的研究进展 吴星 综述；徐之良 校审 （武汉大学人民医院儿科 ，湖北 武汉 430060） 【摘要】 急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤，其发生与细胞凋亡相关基因(Bcl-2,NFB)的表达及调控异常有关。死亡结构域沉默子(silencer of death domains。SODD)是新近发现的一个凋亡调控基因，是细胞表面死亡受体配体凋亡途径中的主要负调节蛋白。在一些人类肿瘤细胞株中SODD呈持续高表达状态，抑制细胞的凋亡，导致化疗耐药。在急性淋巴细胞白血病的发生发展治疗及预后具有重要意义【关键词】 ALL ;SODD; Bcl-2;NF
2、B儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一，完全缓解（CR）率可达95%以上，5年以上无病生存(DFS)率可达80%90%，治愈率可达到70%，但仍有30患儿对化疗反应不佳，耐药性的产生是这类患儿化疗失败的主要原因1。这类难治性白血病因自身特性难达完全缓解( CR) 和长期无病生存，是目前白血病研究的重点和难点。在白血病及其他癌细胞中，化疗耐药性增加与细胞凋亡敏感性降低之间的关系已引起注意。凋亡是一个受调节的过程，凋亡调节基因的分子改变可能导致细胞对凋亡敏感性的改变，进而影响细胞对化疗药物的反应2。因此
3、，诱导凋亡是抗肿瘤治疗的重要手段。白血病细胞不仅增殖和分化异常，同时存在凋亡受抑，而且凋亡的抑制与恶性肿瘤的发生发展以及耐药有密切关系3。死亡结构域沉默子（silencer of death domains，SODD）是新近发现的一个凋亡调控基因，定位于8q12，属于BAG蛋白家族成员，又名BAG-4，广泛表达于多种细胞的胞浆内4,SODD特异识别并结合于TNFR1、HSP/HSC70、DR3及Bcl-2胞浆段死亡结构域(death domains, DD)，目前认为SODD是TNFR1介导的凋亡信号途径中的关键负调节蛋白，在肿瘤细胞异常增殖及逃避凋亡中发挥了重要作用5。对于SODD与其它几种
4、结合蛋白的相互作用机制及生物学功能目前尚不清楚。文献报道6：在多种人类肿瘤细胞中SODD持续高表达，异常高表达的SODD可抑制TNF/TNFR1介导的细胞凋亡，导致肿瘤细胞对死亡受体介导的凋亡敏感性下降，进而表现出化疗耐药；若抑制胞内SODD蛋白的表达，则可恢复细胞凋亡敏感性。基础临床研究显示7，ALL患儿骨髓细胞SODD异常高表达，尤作者简介：吴星，硕士，以儿童免疫和血液疾病为主要研究方向作者邮箱，以临床耐药及复发病例为著，提示SODD与化疗耐药具有一定相关性，完全缓解患儿体内常存在一定数量的异常SODD高表达细胞，这些细胞可能成为日后难治复发的生物学基础。1.两型TNF 对肿瘤细胞的胞毒效
5、应与SODD 表达关系 肿瘤坏死因子- ( Tumor necrosis factor2alpha ,TNF2) 最显著的生物学作用之一,是对肿瘤细胞的杀伤效应。TNF 致细胞凋亡作用主要是通过TNFR1 , 而死亡结构域沉默子(Silencer of death domain ,SODD) 在启动TNFR1 信号转导起着关键负性作用8 肿瘤坏死因子-可细分为分跨膜型TNF- ( TransmembraneTNF-, TM-TNF-)和分泌型TNF-( SecretedTNF-, sTNF-) ，TM-TNF-可下调白血病细胞内SODD表达水平；从而诱导细胞凋亡，而sTNF- 对白血病细胞内S
6、ODD 的表达无影响，提示在SODD高表达的白血病患者，选择性运用TM-TNF-相关药物具有更好的杀瘤效应92.SODD与NFB的相关性 NFB是一组重要的核转录因子,其蛋白形式多数以P65 /P50组成的异源二聚体存在,近年来的研究发现NF-B在在肿瘤发生发展过程中具有重要而且复杂的作用。非刺激状态下大部分NFB二聚体与其抑制物I B结合，以无活性的状态存在于胞浆,受到刺激后I B 被磷酸化降解,活性NFB 释放并转入胞核，与相关DNA序列结合，主要激活一些抗凋亡基因如P53，C-myc,c-IAP1,2等的转录，继而通过抑制caspase-8,caspase3的活化等途径发挥抗凋亡作用10
7、 .陶红芳等7研究发现在儿童ALL 中P65 与SODD均高表达,且P65与SODD阳性表达呈显著正相关,预测P65，SODD异常高表达在ALL的发生发展过程中存在某种协同关系。Eichholtz-Wirth H等认为SODD改变TNFR途径促进增值和诱导凋亡的平衡，激活 NFB活性，促进细胞增殖，抑制凋亡的发生11。3.SODD与Bcl-2的相关性Bcl-2家族在细胞凋亡调控中起重要作用，其家族成员包括许多氨基酸序列具有很强的同源性蛋白，如促凋亡蛋白Bax,Bad等，抑制凋亡蛋白Bcl-2,Bcl-xl等。Bcl-2的功能受其蛋白产物Bax的调节，Bax与Bcl-2构成异二聚体,而Bax自身
8、组成同二聚体。Bcl-2与Bax蛋白量的比率决定异二聚体(Bcl-2/Bax)与同二聚体(Bax/Bax)的比值,这对决定细胞凋亡的易感性起关键作用.一般而言, Bcl-2的过度表达与Bax形成异二聚体而阻抑凋亡.胡群等12研究显示，在各期的ALL中，SODD与Bcl-2均存在很强的表达相关性，提示两者在ALL的发生、发展及化疗耐药中起着一定协同效应，Bcl-2可通过DD域SODD与结合，对于两者结合后的相互作用机制及生物学功能有待进一步研究。Keiko Antoku等推测SODD与Bcl-2结合后，改变Bcl-2的分子结构，使其与Bax的结合活性增强，异二聚体(Bcl-2/Bax)与同二聚体
9、(Bax/Bax)的比值增大，抑制细胞凋亡的发生134.SODD与化疗药物的相关性 人ALL Jurkat细胞模型表明,VCR（长春新碱）可通过下调Jurkat细胞中SODD及p65蛋白表达,促进细胞凋亡的发生，相同实验方法发现DNR（柔红霉素）并不能下调SODD的表达，揭示VCR通过特异下调SODD 表达和阻断NF-B通路诱导白血病细胞凋亡9。相关研究表明VCR下调SODD蛋白表达并激活外源性凋亡途径caspases级联(caspase8、caspase3)反应，最终诱导Jurkat细胞凋亡，且下调SODD蛋白的表达无需激活TNFTNFRI信号途径即可导致凋亡的发生，提示SODD在肿瘤细胞的
10、正常生长具有重要作用14，近来研究发现，紫杉醇(Tax0）在淋巴瘤及白血病临床化疗中具有一定作用，其特异性下调SODD的表达，具体作用机制尚不清楚15。 综上所述，儿童ALl的发生、发展以及预后涉及到多个基因多步骤及多条信号转导途径异常激活，SODD可特异性抑制TNFR I信号转导途径进而抑制细胞凋亡，在该领域的研究中有很大的潜在空间，其在急性淋巴细胞白血病的发生和耐药方面具有重要意义，是一个新的药物作用靶点，为治疗白血病治疗开辟一条新的途径 参考文献1Vormoor J A new subgroup of high-risk acute lymphoblastic leukaemia.Lan
11、cet Oncol. 2009;10(2):101-103.2 Mehta PA, Gerbing RB, Alonzo TA, et al. FAS promoter polymorphism: outcome of childhood acute myeloid leukemia. A childrens oncology group report.Clin Cancer Res. 2008 ; 14(23):7896-7899.4HIDETOSHI T,CHEN N J,CHRISTINE M.Role of SODD inregulated of tumol-necrosis fact
12、or responsesJScience，2003，23(11)：4026-40333 Von Stackelberg A, Hartmann R, Bhrer C, et al. High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2008, 111 ( 5) :2573- 2580.5 Annunziata CM, Kleinberg L, Davidson B, et al. BAG-4
13、/SODD and associated antiapoptotic proteins are linked to aggressiveness of epithelial ovarian cancer.Clin Cancer Res. 2007;13(22):6585-65926Eichholtz-Wirth H, Sagan D.Altered signaling of TNFalpha-TNFR1 and SODD/BAG4 is responsible for radioresistance in human HT-R15 cells.Anticancer Res. 2002;22(1
14、):235-240.7 Tao H, Hu Q, Fang J, et al.Expression of SODD and P65 in ALL of children and its relationship with chemotherapeutic drugs.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007 Jun;27(3):326-329.8 Tschopp J , Martinon F , Hofmann K. Apoptosis : Silencingthe death receptorsn J . Curr Biol , 1999 , 9
15、 (10) : 381 -384.9朱俊,郑芳,李琳芸,等. 死亡结构域沉默子参与两型TNF-胞毒效应机制的研究J.免疫学杂志,2004 20(5) :343-34510 Higuchi Y,Chan TO, Brown MA, et al. Cardioprotection afforded by NF-kappaB ablation is associated with activation of Akt inmice overexpressing TNF-alphaJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290(2):H590-588.11Eichholtz-Wirth H, Sagan D.IkappaB/NF-kappaB mediated cisplatin resistance in HeLa cells after low-dose gamma-irradiation is associated with altered SODD expression.Apoptosis. 2000 Jun;5(3):255-263.12陶红芳,胡群,张柳清,等. SODD和Bcl-2蛋白表达在儿童急性白血病
