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1、胎儿生长受限病因研究新进展作者：刘秀姣,梁海燕单位：广西河池市妇幼保健院，广西河池【关键词】 胎儿生长受限；发病原因 胎儿生长受限(FGR) 是指孕37周后，胎儿的出生体重小于2500 g，或低于同孕龄平均体重的两个标准差；或低于同孕龄正常体重的第10百分位数，以往称为胎儿宫内发育迟缓（IUGR），是围生期主要并发症之一。本病发病率为2.75%15.53%不等，在我国平均发生率为6.39%，其围产儿死亡率为正常儿的46倍1。FGR不仅近期会影响胎儿宫内的生长发育，而且远期还能影响儿童和青春期体能和智力的发育，因此，是当代产科学重要的研究课题。FGR的病因迄今尚未完全阐明，其发生与孕妇、胎儿因素
2、、胎盘三方面的功能密切相关，但仍有40%属“原因不明”1。笔者就FGR的三大致病因素的研究进展作如下综述。母体因素 胎儿依靠母体有充分的营养供应以及母体能将充分的营养通过血管分支输送入胎儿胎盘单位的能力。任何损害母体内环境稳定均可导致不利于胎儿的生长发育。 1.营养因素 有资料2表明，1/4（9/35例）的小样儿是由于孕母偏食、严重孕吐而少食或因居住偏僻山区缺少菜肴所致。Das等3，4对大鼠实验发现，低血糖及局部缺血造成的低氧血症会使胎盘糖运转蛋白I（GLUTI）水平下降50%，胎盘GLUTI水平下降可能导致孕鼠-胎盘-胎鼠间糖转运过程的减少，从而调节胎盘胎儿生长发育。
3、近年来对微量元素的研究发现，妊娠全过程严重缺锌的孕鼠，有一半流产，幸存的小鼠其出生体重仅为正常的一半，而且约90%伴有各种畸形2。也有研究报道由于酶的缺陷或维生素B6、B12或叶酸供应不足可造成高半氨酸血症（hyperhomocysteinemia），影响胎儿胎盘发育5，6，从而引发流产、妊高征、IUGR、畸形和胎盘早剥等产科并发症。可见，充足均衡的营养供给是维持细胞高增殖和胚胎正常发育的重要条件。 2.妊娠并发症与合发症 引起FGR的病因虽然很多，但多年病因学研究认为，妊娠期高血压疾病仍是其主要的高危因素。妊娠高血压病时全身小动脉痉挛，使子宫、胎盘血流量减少，子宫胎盘循环障碍，血流减少，子宫
4、胎盘灌注不足，胎盘功能不全，物质交换障碍，影响胎儿氧和营养物质供应，从而影响胎儿正常发育；此外，妊娠合并慢性肾炎、慢性高血压、严重贫血、肺心病、心脏病等疾病时也影响胎儿的正常发育。 3.免疫因素 妊娠期母体的免疫状态是保证妊娠成功并维持妊娠的关键之一，已知多种免疫因子参与妊娠免疫状态的调节，某些免疫因子的失调可能影响胎儿失重。细胞因子是一组相关的糖蛋白，主要由因感染或免疫反应而激活的免疫细胞和间质细胞合成。蜕膜中富含巨噬细胞，是人类妊娠组织中合成各种细胞因子的主要来源。 (1)瘦素 瘦素是由脂肪细胞分泌的肥胖基因的蛋白产物，具有调节能量代谢和脂肪沉积的作用，近年发现可能还有促生长的作用7，认为
5、瘦素与胎儿生长发育及胎儿生长受限有关。目前已知，妊娠妇女血清瘦素水平随妊娠期增加而升高，其瘦素主要来源于孕妇的脂肪细胞和胎盘滋养细胞8。多数研究认为瘦素与胎儿生长密切相关，尤其是脐血瘦素水平与新生儿出生体重呈正相关。刘虹等9比较30例FGR孕妇及80例正常孕妇(对照组)分娩前和分娩时脐静脉血瘦素水平，发现FGR组脐血瘦素水平明显低于对照组（P0.05），脐血瘦素水平与新生儿出生体重呈正相关（r=0.364,P0.05），与国外文献报道一致10。说明胎盘组织是胎儿瘦素的重要来源，由此认为脐血瘦素水平可作为预测胎儿体重的临床指标之一。但有关瘦素对胎儿生长的调节机制还有待于进一步研究。 (2)胰岛素
6、样生长因子I（IGFI） IGFI是胎儿、胎盘生长发育的重要调节因子，是孕晚期影响胎儿生长的基本激素，它可由包括胎盘在内的宫内组织产生，并可使胎盘糖转运物（GLUT）水平升高，GLUT包括GLUT1和GLUT3，前者的功能为糖从母体转运到胎盘，后者的功能为将糖从胎盘转运到胎儿，因此，IGFI对胎儿体重的影响可能主要与糖转运有关，也与胰岛素的释放有关。研究9，11还发现，FGR孕妇脐血IGFI水平明显低于正常孕妇，且与新生儿出生体重及胎盘重量呈正相关。由此认为，脐血中的IGFI可能在调节胎儿发育中起重要作用。 (3)抗心磷脂抗体 抗心磷脂抗体（ACA）是一种累及多系统、多脏器发生在细胞膜上新型的
7、自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现，ACA与自身免疫性疾病的关系目前已越来越多地受到关注，从生殖免疫学观点来看，妊娠过程代表着机体的一种特殊免疫状态。王兆平等12用RLISA方法对5330例各孕周孕妇作ACA筛查，发现ACA阳性率为2.7%，ACA阳性者FGR的发生率为15.28%，明显高于ACA阴性者的1.77%（P0.001），同时还发现胎盘组织出现免疫球蛋白荧光抗体和补体阳性着色。其机理可能是ACA可以激活血小板，形成血栓，形成母-胎间血液循环障碍，胎盘与母体间的物质交换受阻，同时还能作用于滋养细胞表面依赖性抗原，影响绒毛层形成不足，造成胎盘结构及功能的破坏。 4.其他 多数学者1
8、3，14认为，除孕妇的身高、产前体重及年龄，对胎儿出生的体重均有不同程度的影响外，孕妇吸烟产生的一氧化碳和尼古丁可降低胎盘灌注和血携O2能力，并通过胎盘侵及胎儿；酗酒时，酒精可直接或由其代谢产物乙醛酸影响胰腺功能，妨碍脂肪和脂溶性维生素A、B、E和K的吸收，因而慢性酒精中毒者可诱发均称型FGR。应用降压药物可降低动脉压，同时也降低了子宫和胎盘的血流量，影响胎儿宫内生长发育。胎儿因素 1.遗传因素 众所周知，染色体异常与FGR的发生密切相关，胎儿出生体重的差异约40%来自双亲遗传因素，以母亲遗传和环境影响较大。Yaegashi等15报道74例Turner综合征，其中29例伴发IUGR，占39.2
9、%，并认为X染色体短臂终端的SHOX基因可能和患儿宫内生长有关。外周血和脐血姐妹染色体互换频率测定，发现IUGR患者明显高于正常孕妇和新生儿，说明孕期不良外界环境的影响也可能是IUGR的病因16。它可使早期胚胎或胎儿的DNA受到损伤，降低或限制胎儿的生长能力导致FGR。随着分子生物学的研究与发展，母婴内分泌因子对FGR的影响已受到学者们的广泛关注。有研究表明，由罕见的胰腺葡萄糖敏感基因突变，以及调节胰岛素分泌的葡萄糖激酶基因突变导致的糖尿病与出生体重下降这一现象有关17。葡萄糖激酶基因突变在胎儿期导致FGR，对成人则引起糖耐量下降或2型糖尿病，从而在基因水平解释了FGR儿易在成年后发生糖尿病的
10、机理。国外学者18还发现FGR儿童的血管紧张素转移酶（ACE）基因的插入/缺失多态性频率明显增加（FGR儿童65%，正常儿童33%），其机理尚待进一步研究。 2.宫内感染 国内外学者对感染引起的FGR十分关注并对此进行了多方面的研究，不同病原体、不同感染时期对胎儿生长发育的影响，以及感染所致胎盘炎症或直接致胎儿血行感染而导致FGR等有多方面报道。Takeyoshi19发现，孕妇B族溶血性链球菌感染与妊娠结局不良（包括FGR）有关，但国内的研究未证实其相关性20；Paul等21认为，孕妇沙眼衣原体感染与FGR无关，而Rastogi等22的研究结果与此相反。但有一点是可以肯定的，各种微生物的感染均
11、可导致胎盘绒毛膜炎，影响胎盘的血液供应，胎儿先天性感染可直接导致胎儿组织细胞溶解破坏，从而影响胎儿的生长发育。多数研究认为TORCH感染与FGR发生有关，其中CMV感染对胎儿的影响主要表现为致畸，但赵峻等23研究发现，CMV阳性者无畸形，仅影响胎儿的生长。Myers24的豚鼠实验表明，晚孕期CMV病毒血症所致的母胎垂直传播率最高，同时还发现孕中期以前就发生CMV病毒血症的豚鼠，比孕中期以后感染者更易于发生FGR，母体病毒血症时间长，且早孕期就有病毒感染者其妊娠结局最差。说明母体感染CMV的时期及免疫反应开始的时期、胎儿发育状况及在宫内受到CMV暴露时间的长短，是继发妊娠合并症及先天性CMV感染
12、的重要因素。由于目前尚缺乏有效的治疗方法，人免疫缺陷病毒（HIV）的广泛流行已成为全球最瞩目的公共卫生问题和社会问题。据WHO资料，截止到2002年底，全球儿童HIV感染者已达350万，其中90%是通过母婴传播而感染，WHO还估计，下一个十年中，将有5001000万儿童感染HIV，其中90%以上发生在亚洲25，其中孕妇的感染因母婴垂直传播影响胎儿、新生儿的生长和发育，因而危害将更大。胎盘因素 最直接的原因是胎盘发育异常及循环功能障碍造成的胎儿营养物质供给和利用障碍，有时即使孕妇和胎儿两方面均无异常因素，胎盘及附属物的变化和胎儿亦可导致FGR。近年国内学者刘伯宁26的研究也认为胎盘形态学、胎盘本
13、身的变化及胎盘床的变化可导致FGR。因此，当出现持续性胚胎型绒毛、绒毛发育迟缓及分支缺陷、绒毛膜血管病、闭塞性血管病等胎盘自身发育异常及胎盘肿瘤都可引起胎盘滋养层表面交换面积减少，从而限制了营养物质的摄取和转运；单脐动脉、脐带过长、过细、附着部位异常、脐带绕颈、过度缠绕等异常可影响营养物质的正常转运，从而影响胎儿发育致使FGR发生的危险性增大。 已知许多生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PIGF）、血管形成素及血管生成抑制素等在绒毛内产生，并经其受体局部起作用，控制血管形成。曾有文献报道FGR中胎盘血管发育差、细胞滋养细胞分裂指数增加，FGF表达上调而PIGF表达下调，
14、两种生长因子的表达和功能变化限制了血管形成。此外，滋养细胞凋亡使转运至胎儿的营养物质减少，也是孕早期FGR的显著特征。余红艳等27在对FGR胎盘病理改变研究中发现，有病理改变的胎盘绒毛滋养层基质金属蛋白质9（MMP9）表达明显低于无病理改变者。可见MMP9减少与FGR胎盘病理改变有密切关系。已知MMP9是滋养层细胞分泌的唯一有效水解酶，其分泌的减少使滋养细胞对子宫肌层的浸润和螺旋动脉的“生理变化”，限制了胎盘血供，使绒毛间隙含氧量减少，造成绒毛细胞缺氧，这可能是FGR的直接原因之一。 综上所述，FGR的发生是多方面因素的结果，随着研究的进展，人们对FGR致病因素的认识将
15、逐渐深入，“原因不明”的FGR将会不断减少，就可针对不同病因、高危人群从孕前开始全面保健，进行相关因素筛查，早期作出诊断并及时进行干预治疗。【参考文献】 1乐 杰.妇产科学M.第6版.北京：人民卫生出版社，2004，137-139.2庄依亮，李笑天.病理产科学M.北京：人民卫生出版社，2003，212-222.3赵 峻，吴连方.胎儿生长受限病因研究进展J.中国围产医学杂志，2003，6（3）：187-189.4Das UG,Sadip HF,Soares MJ,et al.Time-dependent Physiological regulation of rodent and ovine placental glucose transporter (GLUTI) proteinJ.Am J Physiol,1998，274（2 Pt2）：R339-347.5Aubard Y,Darodes N,Cantaloube M.Hyperhomocysteinemia and pregnancyreview of our present understanding and therapeutic implicationsJ.Eur J Obstet Cynecol Reprod,2000,93(2):155-157.6董彦亮.胎儿宫内发充育迟缓的病因J
