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1、第三章 药物效应动力学（药效学）第一节 药物的基本作用 一药物作用与药物效应 药物作用（drug action ）：指初始作用，是动因，为分子反应机制，有特异性。 药理效应（pharmacological effect）：药物作用的结果。 作用的选择性：药物仅对某器官组织作用明显。兴奋： 药物使器官功能增强（或称“亢进”）。抑制： 药物使器官功能减弱（过度抑制“麻痹）。衰竭：过度兴奋导致功能不全。直接作用：药物直接作用靶器官，引起机能改变如：肾上腺素兴奋心脏。间接作用：药物不直接作用靶器官，经反射途径产生的作用，如肼屈嗪降压 时使心率加快。二、治疗效果对因治疗：消除原致病因子，如抗生素治疗细菌
2、性感染。对症治疗：缓解疾病的症状，如阿司匹林降低发热病人体温。补充治疗（替代治疗）：补充体内正常物质的不足，如激素等。治疗原则：急者治标，缓者治本，标本兼顾。三、不良反应不良反应：不符合用药目的，给病人带来不适，痛苦。副作用（side effect）：治疗剂量下产生的与防治作用无关，也无大的危害，与药物的选择性低有关。是药物的固有作用，可以预测。毒性作用（toxic effect）： 剂量过大，或用药时间长引起的病理性损害。包括急慢性（致畸、致癌、致突变）毒性。变态反应（allergic reaction）： 少数人产生的异常免疫反应，也称过敏反应，与剂量无关。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结
3、合后，引起的变态反应。后遗效应（residual effect）：药物在体内的残存效应，药物低于阈浓度对机体的影响,如安眠药。特异质反应（idiosyncrasy）：少数人体质特异（遗传生化缺陷）对某药非常敏感，产生的特殊反应，如伯氨喹引起溶血是体内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。停药反应（withdrawal reaction）：突然停药后原有疾病加剧，如可乐定。第二节 药物剂量与效应关系量效关系：在一定范围内，随药物浓度增加，效应增强（图2-1）。100 log c量反应：效应在数量上的变化质反应：阳性反应（有或无） 最小有效浓度（阈浓度）：刚能引起效应的浓度。效能：药物能产生的最大效应。 尿
4、量 A B C A 环戊噻嗪 B 氢氯噻嗪 C 呋噻米 剂量强度：引起等效反应的相对浓度或剂量（50%效应量）。半数有效量（ED50）：能引起50%阳性反应，或50%最大效应的剂量。半数致死量（LD50）:引起50%受试动物死亡的剂量。 半数中毒量（TD50）:引起50%中毒的剂量。最小致死量：引起死亡的最小剂量。治疗指数 = LD50/ED50 指数大，相对安全。安全范围：ED95TD5之间的距离。100 A B A B Log ED50 (睡眠) 死亡 第三节 药物与受体 Ehrlich和Langley于19世纪末提出.受体（receptor）:机体组织细胞能与相应配体（递质、激素、自身活
5、性物质）结合的细胞蛋白组分，受体与配体发生特异性结合，发生相应的信号转导作用，产生特异效应。特性(1)灵敏性:与很低浓度配体结合产生显著效应.(2)特异性:与配体结合有高度选择性,产生特异效应.(3)饱和性:受体的数量是一定的,有饱和性,作用同一受体的配体间有竞争现象.(4)可逆性:与配体结合是可逆的,解离后仍是配体,不是代谢物.(5)多样性:同一受体可分布于不同细胞,产生不同效应(亚型分类的基础).受体与药物的相互作用按质量作用定律：D + R = DRE 反应平衡时 KD =DR/DR KD：解离常数 D:药物 R:受体 DR:复合物 RT:受体总数 = R + DR （代入上式，整理）K
6、D =DRT-DR/DR推导后DR D E DR DRT KD+D EMAX RT KD+D因只有DR才发挥作用，故效应的强弱（E/EMAX）与DR相对结合量（DR/RT）成比例。 当D= 0， 效应（E）为0 当D KD，最大效应（E）= 1当 DR/RT= 50%，50%受体与药物结合，KD=DKD表示药物与受体的亲和力，既50%受体与药物结合时，药物的摩尔浓度，KD值越大亲和力越小，为反比关系。亲和力（affinity）：药物与受体的结合能力。以KD表示，KD越大，亲和力越小。亲和力指数（pD2）=-log KD,其值不用摩尔浓度,与亲和力呈正比，该值大则亲和力大.内在活性：药物与受体结
7、合后产生效应的能力，用a表示。 E/Emax = a(DR)/(RT) 0 a 1 当亲和力相等时，效应的大小取决内在活性；内在活性相等时则取决亲和力(图2-5)。E(%) E(%) 亲和力(pD2)相等 (logc) 亲和力(pD2)不等 (logc) 内在活性（Emax）不等 内在活性（Emax）相等受体激动药（agonist）:药物与受体有亲和力和内在活性，能激活受体 而产生效应（完全激动药 a = 1）。部分激动药: 与受体有亲和力,但内在活性弱(a 1),呈双重性.受体拮抗药:与受体有亲和力,但无内在活性,(a = 0).竞争性拮抗药:与激动药竞争与受体结合,降低激动药的亲和力,不影
8、响内在活性,使激动药量效曲线平行右移，最大效应不变(图2-6 ). 说明激动药、阻断药作用同一受体，结合是可逆的。PA2(拮抗参数)：表示拮抗强度，值大则拮抗作用强。非竞争性拮抗药:与激动药合用，使激动药的亲和力和内在活性都降低，使激动药量效曲线非品行右移，最大效应降低（图2-6B）。 表明拮抗药与受体结合是不可逆的，或药物作用于受体后的某一环节。E Log c logc受体的类型1组成离子通道的受体：受体由45个亚单位（肽链）反复穿透细胞膜4次，组成的离子通道。受体激活时，通道开放，引起细胞膜去级或超极化，产生效应。如乙酰胆碱N受体，被乙酰胆碱激活，开放Na+通道，细胞膜去极，肌肉收缩。GA
9、BA受体为Cl通道。2G-蛋白偶联的受体：由单一肽链反复7次穿透细胞膜而成。 G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）存在于细胞膜内侧，由、3个亚单位组成。兴奋性G蛋白（Gs，如、D1、H2受体）:激活AC,使胞内cAMP，cAMP激活蛋白激酶A(PKA),使胞内许多蛋白酶磷酸化，产生效应。抑制性G蛋白（GI，、D2、M2受体）:抑制AC,使cAMP如肾上腺素、M-乙酰胆碱、多巴胺等受体。3.酪氨酸激酶偶联受体：受体由三部分组成。 细胞外片段：与配体结合 跨膜片段 ：穿透细胞膜 细胞内片段：含酪氨酸激酶，当受体激活，激活该酶，使酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，促进DNA,RNA,蛋白质的合成，产生效应。
10、如生长因子受体等。1 细胞内受体：受体位于细胞内，如甲状腺素在细胞内；性激素受体存在于胞浆，激素与受体结合后促进DNA转录，及功能蛋白质的合成。第二信使第一信使（递子，药物等）与受体结合，胞内第二信使通过增强、分化、整和作用，将信使转递给效应器，产生效应。 环磷腺苷（cAMP）：ATP经AC水解的产物激活 PKA 蛋白酶磷酸化，产生效应。环磷鸟苷（cGMP）：GTP经环磷酸鸟苷（GC）产生的产物。cGMP激活 PKC 产生效应（抑制心脏、舒张血管）。肌醇磷脂：1、H1、 M1 M3等受被激动后介导G蛋白激活磷脂酶C（PLC）使二磷酸肌醇磷脂水解 三磷酸肌醇（IP3）促胞内钙池释放Ca+；二酰甘
11、油（DAG）激活 PKC 蛋白酶磷酸化，产生效应。如血小板积聚、腺体的分泌等。钙离子：胞内Ca+参与多种功能。通过外钙内流（受膜电位、受体调控）；或内钙释放（受IP3作用），通过对胞内Ca+的影响，转递信使产生效应。受体的调节 受体的数量、亲和力、效应力，在生理、病理、药理等影响下而变化。受体上调（受体增敏）：指受体数量增加，如连续使用受体阻断药。如突然停用普萘洛尔引起“反跳”。受体下调（受体脱敏）：指受体数量减少，如长期使用胰岛素，使胰岛素受体减少，是药物耐受性的原因之一。药物作用机制 药物作用机制是说明药物如何产生作用的，主要取决药物的化学结构。2 结构相似，作用相似：如磺胺类，拟肾上腺素
12、类。3 结构相似，作用相反：如激动药与阻断药。4 光学异构体，作用不同：如喹尼丁（右旋体）；奎宁（左旋体）。药物的作用机制（1）理化反应：抗酸药治疗溃疡病；甘露醇渗透性利尿等。（2）影响细胞内代谢：铁盐补血；维生素B12,叶酸治疗巨幼红细胞性贫血；氟脲嘧啶的抗癌作用等。（3）影响生理物质转运：利尿药抑制肾小管重吸收Na+而利尿。（4）影响酶的活性：新斯的明抑制胆碱酯酶，兴奋骨骼肌；卡比多巴（抑制外周脱羧酶）增强左旋多巴的作用。（5）影响离子通道：钙拮抗药阻滞钙通道抑制心血管。（6）影响核酸代谢：抗癌药破坏DNA结构；喹诺酮类抗菌药。（7）非特异性作用：消毒防腐药对蛋白质的变性作用等。（8）作用特异性受体：通过激动或阻断受体产生作用。时间安排：3学时重点内容：药物不良反应包括的内容及含义，受体学说在药理学占有的重要地位，安全范围、效价强度、效应力等概念及含意；熟悉量效关系、半数有效量、半数致死量、作业思考题：举例说明副作用、毒性作用、变态反应、后遗效应。治疗指数、受体激动剂、阻断剂、竞争性拮抗、非竞争性拮抗、安全范围、效价强度、效应力等概念及含意。受体亲和力、内在活性等的含意。
