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1、2022胆道系统肿瘤靶向联合免疫治疗研究进展(全文)摘要胆道系统肿瘤(BTN)是起源于胆道系统上皮细胞、高度异质性的恶性肿 瘤，分为胆囊和胆管来源。目前，包括化疗及分子靶向治疗在内的系统治 疗手段有限，预后不理想。近年来，随着对BTN研究的逐渐深入，有关 靶向联合免疫治疗方案的基础和临床研究蓬勃发展，并得出令人振奋的研 究结果，为进一步改善BTN预后带来希望。在剖析BTN的靶向或免疫单 药治疗疗效欠佳的原因的基础上，讨论靶向联合免疫治疗的优势及目前基 础、临床研究的进展，将会为进一步联合治疗方案的提出和选择提供新思 路。胆道系统肿瘤(biliary tract neoplasm BTN)作为最
2、具侵袭性的恶性肿 瘤之一，具有异质性高、肿瘤微环境复杂的特点。由于早期诊断困难、易 发生化疗耐药，其发病率和死亡率均在逐年增长，预后较差BTN按照解 剖部位可以分为胆囊癌(gallbladder cancer，GBC )和胆管癌 (cholangiocarcinoma，CCA)，CCA又可分为肝门周围胆管型、远端胆 管型和肝内胆管型1 L不同的解剖分型由于所处宏观、微观环境不同， 在病因、流行病学、发病机制、诊断和治疗等方面也有所差异。CCA在早 期诊断后的平均中位生存期仅为24个月2 ，转移性CCA病人平均中位 生存期更短，采用吉西他滨联合顺铂的标准化疗方案仅为11.7个月3 ; GBC是最
3、具侵袭性的BTN，中位生存期最短且因地区而异，国家癌症数据库提示不同分期的GBC 5年生存率分别为：0期80 %, I期50% ,11 期 28% ,IIIA 期 8% , IIIB 期 7% ,IVA 期 4% ,IVB 期 2% 3 ,将各 种类型的BTN综合分析，5年生存率约为5%15%4。BTN的病因及发病机制尚不清楚，是多因素、多步骤的复杂过程， 受遗传、环境双重因素的影响，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸虫的感染、 毒素积累、过量饮酒和代谢紊乱如糖尿病、肥胖等5-6 。目前，只有20% 的BTN病人能够被早期诊断，有接受外科治疗的机会，这极大地限制了 可供选择的治疗方案、降低了总生存率
4、。尽管在早期检测、手术安全性等 方面的改进，但BTN病人的术后复发率仍居高不下，预计60%70%的 病人有术后复发或远处转移4。对于不适合手术的局部晚期及发生转移 的病人，化疗仍然是主要的治疗方法。10年来，以吉西他滨和顺铂（GC） 为主的联合化疗方案是晚期或转移性BTN病人的一线治疗方法，接受该 化疗方案的病人总中位生存期为11.7个月；二线疗法包括化疗和（或） 小分子抑制剂的各种组合，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、异 柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2） 抑制剂、NTRK 基因融合阳性时使用的entrectinib larotrectini等7
5、 。 尽管有多种组合和靶向药物可供选择，但BTN的疗效仍不满意，对于BTN 新治疗方案的研究具有重要意义。近年来，在靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗BTN方面开展了一定的基础和临床研究8,并带来了令人振奋的结果，为提高BTN 手术根治机会，改善BTN病人的预后带来了新的希望。因此，本文主要 就靶向联合免疫疗法在BTN治疗方面的研究现状及进展做一综述。BTN的免疫微环境和免疫治疗以癌细胞与环境之间相互作用为特征的肿瘤微环境在促进肿瘤进展、形成 肿瘤异质性中起着至关重要的作用，也是影响BTN治疗敏感性、导致耐 药甚至治疗失败的主要因素9。不同的BTN病人有其独特的肿瘤微环 境，在癌细胞的基因组学、
6、表观遗传组学等多组学层面均存在显著差异 10-11 。细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T细胞)和免疫抑制细胞(髓 源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞)是BTN的肿瘤微环境中重要的组成， 其内CD8+T 细胞程序性死亡受体1 (programmed death 1，PD-1 )等抗原表达下调，而调节性T细胞(regulatory T cell，sTreg )如细胞毒 性 T 淋巴细胞相 关抗原 4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4 )和FoxP3表达上调12-13 ，这些均有助于形成 高度免疫抑制的肿瘤微环境，促进免疫逃逸。在BTN
7、中，免疫治疗能否 较好地调控免疫微环境成为热门研究的热点问题。近来，分子生物学、细 胞生物学等技术取得极大飞跃，推动了免疫治疗在BTN中的应用，亟待 进一步深入探索14 。目前主要的肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor ICI)、双特异性抗体、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及免 疫细胞过继转移疗法等BTN病人的免疫治疗越来越受到关注。针对PD-1 15 、细胞程序性死亡-配体 1 (programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1 ) 16、CTLA-4 16 等的ICI,已成为BTN治疗的重要手段之 一。ICI的作用主要
8、在于调节肿瘤微环境中促进或阻止肿瘤生长的不同细 胞间的平衡17。除PD-1和CTLA-4两种目前研究最多的免疫治疗靶 点外，日本大型BTN队列 260例，包括145例肝内胆管细胞癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC ), 86 例肝外胆管细胞癌 (extrahepat icholangiocarcinoma，ECC )和 29 例 GBC 的全外显 子组和转录组测序发现：45%的BTN 表达高水平的IDO-1、LAG-3、 HAVCR2 、TNFRSF9、BTLA、CD274、PDCD1 和 TNFRSF4 等其他免疫 检查点分子，其活性增加与BTN的不
9、良预后相关，有望成为潜在的免疫 治疗靶点18 。不幸的是，单独使用抗PD-1 19 、CTLA-4 20 的ICI均未 表现出对CCA及GBC强大的效用；另外，由于复杂、多样的免疫通路， 免疫系统在机体中除发挥免疫监视作用清除肿瘤细胞外，也可能通过诱导 自由基生成、DNA损伤等作用促进癌症的发展。因此，在某些情况下，ICI 的使用甚至可能造成肿瘤的进展，形成相反的效果21 ; ICI使用不当还 可导致由调节T细胞活性异常所致的免疫激活，进而引发免疫治疗相关性 的肺炎、肝炎等并发症的发生，尤其是在几种ICI联合使用时22。因此， 鉴于在BTN中ICI单药有效率低，ICI单药临床应用有限，提示开展
10、靶向 联合免疫治疗对肿瘤免疫微环境进行精细调节相关研究的必要性。2 BTN现有的靶向治疗方案及瓶颈BTN是一种基因异质性很强的疾病 23-24 ，对BTN分子亚型的鉴定促 进了分子靶向治疗的发展，更多潜在治疗靶点的发现为治疗带来了新的希 望。但靶向药物的疗效尚未达到理想状态：评价表皮生长因子受体(EGFR ) 抑制剂治疗有效性的研究显示出相互矛盾的结果，而靶向ALK、ROS1、HER ( ERBB )、 HGF/c-MET 、 Hedgehog 、 KRAS-BRAF-MEK-ERK 、 PI3K/AKT/mTOR等其他信号通路及血管生成途径抑制的相关药物并未表现出相对传统化疗方案的优势3 。
11、最近，CCA细胞中一些新的靶点越 来越受到关注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因扩增及IDH1、 ROS1/ALK 、c-met 25-28 等基因突变，有望为BTN的治疗带来新的 思路。然而，BTN中信号通路存在复杂的交叉对话，仅针对一种途径的 方案可能导致耐药性出现，甚至治疗失败。另外，一些在肿瘤驱动、发展、 演变中发挥关键作用的治疗靶点也直接或间接参与调控肿瘤微环境。例如， MEK的抑制可影响T细胞表面PD-1的表达，还可上调肿瘤主要组织相容 性复合体-I(major histocompatibilitycomplex-I，MHC-I )进而影响 肿瘤微环境的免疫功能状态
12、29 ;抗血管生成的靶向药物可调节PD-1 等的表达来发挥免疫抑制作用30 ； KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、 TP53、ERBB2/3等基因与BTN肿瘤细胞表面的PD-L1表达高低存在显 著相关性31-32 。提示，靶向治疗中伴随的这些分子改变会影响BTN 的肿瘤微环境，进而影响治疗效果。因此，靶向治疗过程中肿瘤细胞、T 细胞等免疫细胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC 分子等的改变，可 能影响肿瘤免疫微环境，促进肿瘤逃逸，而联用免疫治疗可以增强机体针 对肿瘤的特异性免疫反应。因此，两者联合可能达到协同增强的效果。实 际上，相关的研究已经启动，一些基础及临床试验正在探索靶
13、向治疗方案 与ICI联合应用于BTN治疗的可能性，这将对合理组合策略的选择和临床研究的设计具有积极的指导意义。3 BTN联合治疗的基础及现状3.1 抗血管生成靶向药物与ICI联合应用现状靶向免疫抑制肿瘤微环境的一种方法是将PD-1/PD-L1抑制剂与靶向VEGF/血管内皮生长因 子受体（VEGFR ）的抗血管生成药物联合使用30,33-34 。除在介导血 管生成方面的良好作用外，VEGF还是一个肿瘤免疫逃逸强有力的驱动因 子30LVEGF可抑制树突状细胞的功能和成熟，减少CD8+T细胞浸润， 促进免疫抑制细胞如肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞、Treg等的浸 润，上调免疫检查点PD-1等的表
14、达来发挥免疫抑制作用30,35-37 。 临床前研究表明，抗血管生成药物包括大分子单克隆抗体bevacizumab 或服的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），既可以靶向作用于VEGFR1-3 和成纤维细胞生长因子受体1 （FGFR1 ）改善微环境，又可以作用于集落 刺激因子1受体（CSF1R ）调节M2型巨噬细胞的浸润，减弱Treg的免 疫抑制作用，增强PD-1和PD-L1抑制剂的活性，促进机体对肿瘤的免疫 反应30 。在基础研究已验证机制的基础上，不断出现了抗血管生成的靶向 药物与ICI联合应用的个案报道。1例根治手术后复发转移性的GBC病人 （IVB期），在接受PD-1单克隆抗体camrel
15、izumab和VEGFR2抑制剂 apatinib联合治疗5个周期后完全应答。这是首例描述apatinib靶向治 疗联合camrelizumab 免疫治疗PD-1和PD-L1弱表达、低肿瘤突变负荷的报道，提示此方案可能成为复发性GBC的一种潜在治疗选择38 。另外，1例IIIB期肝内CCA病人在接受靶向VEGFR 等多靶点TKI lenvatinib及PD-1单克隆抗体tislelizumab联合治疗后获得部分缓解， 进一步行手术治疗，随访未见复发39 ,提示靶向联合免疫治疗有前景 作为有效的术前转化治疗方案；而针对复发性肝内CCA，1例伴骨转移病 人在接受nivolumab与lenvatin
16、ib联合治疗后，影像学和症状均改善明 显，获得部分应答40，在一定程度上证实靶向联合免疫治疗在挽救治 疗中的作用。但也有报道复发性肝内CCA在接受camrelizumab联合 apatinib治疗后出现疾病进展伴CA19-9升高，而在更换apatinib为 lenvatinib后疾病才再次被控制41。以上提示：靶向联合免疫治疗方 案有潜力成为治疗难治性GBC、肝内CCA等BTN的一种有效方法。为进一步权衡不同治疗方案在BTN病人群体中的利弊情况，目 前开展了 一系列临床研究，试图探讨PD-1/PD-L1的抑制剂和靶向VEGF 的TKI或单克隆抗体联用的治疗效果及不良反应发生情况。目前已完成或 者现阶段正在开展靶向VEGF的抗血管生成与免疫治疗联合疗效评价相关 的临床试验归纳详见表1和表2。其中，已完成的临床研究表明该方案具 有良好
