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1、第38章 抗骨质疏松的药物Chapter 38 Drugs Used for the Treatment of OsteoporosisKey concepts:Osteoporosis is a disease of bone theat commonly occurs in elderly patients, and is characterized by the degeneration of bone superstructure, a decrease of bone strength, an increase of bone fragility and thus an increa
2、sed risk of fracture. Drugs available for the prevention and treatment of osteoporosis are catalogued into three types in terms of their actions on affecting calcification and bone turnover. The first group is antiresorptive agents that mainly decrease the rate of bone loss through inhibiting the ac
3、tivity of osteoclasts. This group includes bisphosphonates, calcitonin, estrogen and iprioavone. The second group consists of agents that mainly promote bone formation by stimulating the activity of os-teoblasts. These drugs include fluoride, parathyroid hormone and androgens. The third group consis
4、ts of agents that improve bone mineralization or slow bone resorption or stimulate new bone formation, and includes calcium and vitamin D and its metabolites. 骨质疏松症(osteoporosis)是老年人最常见的一种全身代谢性骨病，被认为是世界上发病率、死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病。目前，随着老龄人口的增加，骨质疏松及骨质疏松性骨折的发生率呈逐年上升的趋势。研究表明，在未来的60年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到600万人，
5、而髋骨骨折的患者在1年内将有12-40死于各种合并症，存活者中也有50的人行动不便。 据统计，我国目前65岁以上的老年人口已达12亿，而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90，因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。 骨质疏松的发病机制 骨质疏松的概念是Pommer在1885年提出的。1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研讨会给骨质疏松下了一个明确的定义，即原发性骨质疏松症是以全身骨量减少，骨组织超微结构退变为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。目前把骨质疏松症分为三大类，第一类为原发性骨质疏松症，它是随着年
6、龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变。现又把原发性骨质疏松症分为两个型：I型为绝经后骨质疏松症，为高转换型骨质疏松症；型为老年性骨质疏松症，为低转换型骨质疏松症，一般发生在65岁以上的老年人，国外把70岁以上的老年妇女骨质疏松症也列为型骨质疏松症。第二类为继发性骨质疏松症，它是由其他疾病或药物等因素所诱发的骨质疏松症。第三类为特发性骨质疏松症，多见于814岁的青少年或成人，多半有遗传家族史，女性多于男性。妇女妊娠及哺乳期所发生的骨质疏松也可列入特发性骨质疏松症。 在儿童期骨发育停止前，骨组织经历了生长及塑建(modeling)过程，而在成年期骨组织还不断地进行着骨的重建(remodeling
7、)。儿童生长期的骨塑建特征是，骨表面在组织间隙单方向运动，引起骨几何形状、大小及所含骨量的改变，达到一定的外部形态及内外直径，直到骨成熟为止。在骨塑建阶段，骨量是不断增加的，这阶段在人类大约到1820岁。但成年期的骨重建与骨塑建不同，骨重建仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、大小及骨量。骨重建的过程是一个有序的活动，最先是激活(activation)，随之出现骨吸收(resorption)，最后为骨形成(formation)，简称ARF现象。这一过程依赖一个行使相应功能的细胞群组成的基本多细胞单位(basicmuhicellularunits，BMU)来完成。这些细胞群包括破骨细胞(osteocl
8、ast，OC)、成骨细胞(osteoblast，OB)、骨细胞(osteoeyte)、骨祖细胞(osteoprogenitorcells)和骨衬细胞(boneliningcells)。BMU呈周期性活动，包括破骨细胞激活及骨吸收过程、成骨细胞激活及骨形成过程，两者互成偶联。整个骨转换率决定于破骨细胞的激活率。目前认为骨重建的过程包括：破骨前体细胞向裸露的骨表面迁移，分化和融合成成熟的破骨细胞(Fig381(a)；成熟的破骨细胞(具有吸收功能的多核巨细胞)与骨表面接触，开始吸收骨组织，骨组织被吸收后在骨表面形成Howship陷窝(Fig381(b)；偶联期由破骨细胞介导的成骨细胞成熟的过程。在此
9、过程中，成骨前体细胞开始增殖、分化和成熟，启动了骨形成的过程(Fig381(c)，在正常骨代谢时，骨形成在骨吸收完成后12周才开始；骨形成期，成骨细胞在破骨细胞吸收的骨表面上出现，首先分泌一层黏合剂而形成黏合线，然后成骨细胞开始分泌类骨质带(Fig381(d)，(e)；类骨质分泌后，其中的胶原纤维相互交联，并在连接处形成孔腔结构而接受矿物质的沉积和结晶(Fig381(f)，(s)。当破骨细胞激活频率过高或其吸收功能过强时，就容易导致骨量丢失，产生骨质疏松；此外，当成骨细胞功能受到抑制，钙等矿物质丢失过多或吸收减少，也都将影响骨形成的过程而导致骨质疏松。 根据骨质疏松的骨重建失衡学说，目前防治骨
10、质疏松的药物主要分为三类，即骨吸收抑制药(antiresorptivedrugs)、骨形成促进药(boneformingdrags)和骨矿化促进药(mineralizationdrags)三类。抑制骨吸收的药物包括双膦酸盐(bisphosphonates)、降钙素(caleitonin)、雌激素(estrogen)、依普黄酮(iprioavone)等；刺激骨形成的药物包括氟制剂、甲状旁腺激素(parathyroidhormone)和同化类固醇等。钙剂、维生素D(vitamin D)及其活性代谢物可促进骨的矿化，对抑制骨的吸收、促进骨的形成也起作用。目前在临床应用中，以bisphosphonat
11、es、calcitonin和estrogen为常用。第二节 骨吸收抑制药 骨吸收抑制药(antiresorptivedrags)是指具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的药物，这些药物主要通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降，从而使其对骨的吸收减少，骨的丢失也减少。一、双膦酸盐 Bisphosphonates是目前最重要的一类抑制骨吸收药物，从20世纪70年代开始用于防治原发性骨质疏松，近年来已研究开发了第二代和第三代产品。其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐(pyrophosphate，P-O-P)类似，双膦酸盐与两个磷相连的是碳原子(P-C-P)而不是氧(Fig38-2)。它与焦
12、磷酸盐具有共同的性能，它们均能抑制破骨细胞介导的骨吸收，但与焦磷酸盐不同的是双膦酸盐可抵抗酶的水解，稳定地吸附于骨表面，不仅能抑制内源性的骨吸收，还能抑制由甲状旁腺激素(PTH)、前列腺素(PG)、维生素D3(1，25(OH)，D3)等诱导的骨吸收。在治疗骨吸收增加的病例中取得了肯定的疗效。现在人工合成的bisphosphonates已有300余种其中有9种已进入或正在进入临床，用于治疗骨溶解性病变。第一代bisphosphonates有羟乙基双膦酸盐或依替膦酸盐(etidronate，ETD)，第二代的氯甲双膦酸盐(clodronate，CLD)、帕米膦酸盐(pamidronate，PAD)
13、，第三代有阿仑膦酸盐(alendronate，ALD)。阿仑膦酸盐最近已由美国FDA批准用于治疗骨质疏松症。目前，双膦酸盐利塞膦酸盐(risedronate，RID)、伊苯膦酸盐(ibandronate，IBD)、唑来膦酸盐(zoledronate，ZOD)正在进行期临床试验。初步显示：它们作用强度更大，安全性更好。药理作用与作用机制 1抑制骨吸收 Bisphosphonates是骨吸收的强抑制剂。目前多认为它与羟磷灰石有很强的亲和力，在骨表面形成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，干扰其他细胞对破骨细胞的激活。Bisphosphonates也可改变骨基质的活性，影响骨基质对破骨细胞的激
14、活，并直接干扰成熟的破骨细胞功能，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收和减慢骨丢失的速度。也有研究认为bisphosphonates可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。 2对骨形成的作用 第一代的羟乙基双膦酸盐长期大量使用可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。而以后开发的产品被认为对骨形成的作用是继发于对骨吸收的原发作用，认为药物诱发的骨量增加是对现有骨吸收腔的填充而非真正的bisphosphonates对骨形成的同化作用。第二代的氯甲双膦酸盐近年研究认为有同化作用，能增加骨和软骨胶原的合成。第三代产品也有增加骨密度的报告，但机制仍不清楚。 Bisphospbonates可降低骨
15、丢失率，但对骨结构的恢复目前了解不多。某些bisphosphonates对骨质疏松的治疗作用优于降钙素，而且作用持久。然而本类药长期应用对骨量远期效果和安全性还有待进一步观察。临床应用 高转换型骨质疏松症 特别是绝经期后对雌激素替代治疗有禁忌证骨质疏松症的患者，对男性骨质疏松儿童期发病的特发性骨质疏松症，可作为候选药物。对糖皮质类固醇性骨质疏松症也可选用。可用于多发性骨髓瘤、各种恶性肿瘤骨转移造成的骨痛和高血钙症等。依替膦酸二钠 Etidronate disodium Etidronatedisodium为第一代bisphosphonates类药物，又名羟乙基膦酸钠、洛迪、依膦。 药理作用与作
16、用机制 具有双向作用，小剂量(每天5 mgkg)时抑制骨吸收，大剂量(每天20mgkg)时抑制骨形成。大剂量研究结果证明本品具有抑制钙化和骨化的作用。体外试验可抑制磷酸钙沉淀形成，抑制磷灰石晶体的聚集与生长。体内试验可抑制雏鸡骨矿化，明显减少植入骨的灰分，对主动脉钙化、肾钙盐沉积、心脏生物瓣膜钙化及关节成形术后关节周围骨化等均有显著的抑制作用。 体内过程1 口服后经胃肠道吸收，吸收率为16，食物或C的制剂可使其吸收率降低；血浆蛋白结合率5，绝大部分和骨组织亲和，分布到骨间隙和肾中。本晶在体内不被代谢，经尿排泄率为8-16，未吸收物经粪便排出。肾清除率为15 mL(kSmin)，24h排出吸收的50。平均稳态
