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1、 2022年执业药师考试复习:拟多巴胺类药左旋多巴(levodopa)又称L-多巴(L-dopa)，为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。体内过程口服左旋多巴后，通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠快速汲取，约0.52小时，血药浓度达峰值，血浆t1/2为13小时。其汲取速率受多种因素影响，如胃排空延缓(同服胆碱受体阻断药)、胃液酸度高或小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统(如高蛋白饮食)等，均可降低其生物利用度。汲取后，首次通过肝时大局部即被脱羧，转变成多巴胺。也有相当局部在肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。而多巴胺又不易透过血脑屏障，因此进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量
2、的1%.在外周组织中形成大量多巴胺是造成不良反响的缘由。若同时服用外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴)可削减不良反响。小局部左旋多巴转变为黑色素(melannin);另有一局部左旋多巴经儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)而甲基化，转变为3-甲氧基多巴;以上代谢物均由肾快速排泄。这种代谢过程消耗较多的COMT，而COMT反响中甲基主要来自食物中的蛋氨酸，故长期服用左旋多巴可导致蛋氨酸缺乏。药理作用及应用1.抗帕金森病左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的缺乏，因而具有抗帕金森病的疗效。讨论说明，曾用过大量左旋多巴治疗的患者，死后纹状体中多巴胺浓度比未用药治疗者高58倍;而且脑内多巴胺浓度与左旋多
3、巴的疗效相全都。说明患者黑质-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的力量。其纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效。治疗初期疗效更显。左旋多巴的作用特点是：对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差;对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤病症疗效差，如长期用药及较大剂量对后者仍可见效;作用较慢，常需用药23周才消失客观体征的改善，16个月以上才获得疗效，但作用长久，且随用药时间延长而递增。左旋多巴对其他缘由引起的帕金森综合征也有效。但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效，因这些药有阻断中枢多巴胺受体的作用。
4、2.治疗肝昏迷肝昏迷发病学说中的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺上升，在神经细胞内经-羟化酶分别生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺(鱆胺)，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，阻碍神经功能。用左旋多巴能在脑内转变去甲肾上腺素。使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为清醒。因不能改善肝功能，作用只是临时性的。不良反响左旋多巴的不良反响较多，因其在体内转变为多巴胺所致1.胃肠道反响 治疗初期约80%患者消失恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快更易引起，连续用药可以消逝。偶见溃疡出血或穿孔。2.心血管反响 治疗初期，约30%患者消失
5、轻度体位性低血压，缘由未明。少数患者头晕，连续用药可减轻。多巴胺对受体有感动作用，可引起心动过速或心律失常。3.不自主特别运动为长期用药所引起的不随便运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。另外还可消失“开-关现象”(on off phenomenon)，患者突然多动担心(开)，而后又消失全身性或肌强直性运动不能(关)，严峻阻碍病人的正常活动。疗程延长，发生率也相应增加。此时宜适当削减左旋多巴的用量。4.精神障碍消失失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。需减量或停药。此反响可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。药物相互作
6、用1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增加左旋多巴的外周副作用。2.抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。卡比多巴-甲基多巴肼(-methyldopahydrazine)有两种异构体，其左旋体称卡比多巴(carbidopa)是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，由于不易通过血脑屏障，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，从而削减多巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度。这样，既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要帮助药。卡比多巴单独应用根本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴
7、的有效剂量削减75%，苄丝肼(benserazide)与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴(madopar)，应用于临床。金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)原是抗病毒药(见第四十三章)，后发觉其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获疗效，但连用68周后疗效渐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。其抗帕金森病的机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺;并能抑制多巴胺的再摄取;且有直接感动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。长期用药后，常见下肢皮肤消失网状青斑，可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过300mg，可致失眠、精神担心及运动失调等。溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)是一种半合成的麦角生物碱。口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的感动作用，其疗效与左旋多巴相像。小剂量感动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可削减催乳素和生长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。
