37-48药理学备课笔记.doc

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1、第三十七章 氨基苷类抗生素（1学时）一、概述 是一类由氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的碱性抗生素。1、 分类根据来源天然氨基糖苷类 半合成氨基糖苷类2、构效关系氨基糖苷类的基本结构通常由链霉胺、2-脱氧链霉胺或放线菌胺等1，3-二氨基肌醇为苷元与两个氨基糖通过苷键相连而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 二 、 氨基苷类抗生素的共性 1抗菌谱：对多数G-杆菌有强大的抗菌作用；绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。2体内过程 本类药物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于细胞外液，肾皮质内药物浓度可超过血药浓度的1050倍，可通过胎盘屏障，

2、还可进入内耳外淋巴液。不代谢，主要经肾小球滤过排泄。3抗菌作用机制：（1）阻碍细菌蛋白质的合成 包括：抑制核蛋白体70s亚基始动复合物的形成；选择性地与核蛋白体30s亚基上的靶蛋白结合，导致异常无功能的蛋白质合成；阻止肽链释放因子进入A位，使已合成的肽链不能释放，最终使核蛋白体循环受阻，细菌蛋白质合成受抑制。（2）使胞膜缺损通透性增加。4耐药性细菌产生钝化酶。细菌细胞壁通透性的改变和细菌细胞内转运功能的异常。作用靶位改变。5用途 氨基糖苷类最主要的临床适应症是以敏感需氧G- 杆菌所致的全身感染。 6不良反应 过敏反应 链霉素过敏性休克的发生率仅次于青霉素G。 耳毒性 可引起前庭功能与耳蜗神经的

3、损害，前者表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，后者表现为听力减退或耳聋，是由于药物损害了内耳柯蒂器毛细胞功能。为防止和减少耳毒性的发生，应避免与增加其耳毒性的万古霉素、镇吐药、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等合用，也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗组胺药合用。 肾毒性 表现为尿浓缩困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等，年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生。 神经肌肉接头的阻滞 可引起神经肌肉麻痹， 严重可致呼吸停止，是由于药物能与突触前膜钙结合部位结合，阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放所致。可用新斯的明治疗

4、。二、各种氨基苷类抗生素的药理特点及应用链霉素（streptomycin） 链霉素最严重的不良反应是耳毒性，甚至可致永久性耳聋。其肾毒性较其他氨基苷类抗生素少见且轻。 目前临床用作：鼠疫与兔热病的首选药；与青霉素合用治疗草绿色链球菌、肠球菌引起的感染性心内膜炎；亦可与氨苄西林合用作为预防常发的细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠及泌尿系统手术后感染；与其他抗结核药联合用于结核病的治疗；与四环素合用治疗布氏杆菌病。 庆大霉素（gentamicin）庆大霉素抗菌范围广，许多G+菌如金葡菌对它也很敏感，临床用于 严重的G-杆菌感染，属首选；与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染；与羧苄西林、头孢菌素联合用于未明原因的

5、G-杆菌混合感染；口服作肠道术前准备与治疗肠道感染。 卡那霉素（kanamycin） 其毒性在本类抗生素中仅次于新霉素且耐药性多见，已不作为细菌感染治疗的首选药，仅可口服作腹部术前的肠道消毒。阿米卡星（amikacin） 是氨基苷类抗生素中抗菌谱最广的，由于它对许多细菌产生的钝化酶稳定，故主要用于对其他氨基苷类抗生素耐药菌株所引起的感染。 妥布霉素（tobramycin） 抗菌作用与庆大霉素相似，对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强24倍，临床主要用于治疗绿脓杆菌感染，及其他严重的G-菌感染。奈替米星（netilmicin）奈替米星是西索米星的半合成衍生物，具广谱抗菌作用，其耳、肾毒性是本类抗生素中最

6、低者，临床适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创口部位的感染。大观霉素大观霉素对淋球菌有高度的抗菌活性，临床唯一的适应证是无并发症的淋病，但限用于对青霉素、四环素等的耐药菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者，不良反应极少。思考题： 1试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。 2试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床应用。参考资料：张致平 抗菌药物研究进展 中国抗生素杂志 2002,27(2)：67-79沙索华 氨基苷类抗生素耳毒性机理及其预防的新进展 听力学及言语疾病杂志2001,9(3)：180-182第三十八章 四环素类及氯霉素类抗生素（1学时） 第一节 四环素抗生

7、素一、 概述是一组带有共轭双键4元环结构的抗生素，并因此而得名。 分类 天然四环素类：金霉素、土霉素、四环素等 半合成四环素类：多西环素、美他环素、米诺环素等 二、 四环素类抗生素的共性1 抗菌谱四环素类为快速抑菌剂，能快速抑制G+菌中肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、葡萄球、破伤风杆菌、炭疽杆菌，G-菌中脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌细菌生长，也抑制立克次体，支原体，衣原体，螺旋体和阿米巴原虫。2 体内过程吸收：天然四环素类吸收好，但不完全，各品种吸收率差别较大。易受食物和多价阳离子的影响。分布：四环素类的血浆蛋白结合率差异较大，分布容积大于体液容积，故其组织分布广泛

8、，主要集中在肝、肾、脾、皮肤、牙齿、骨骼等钙化组织及含钙量很高的肿（胃癌），不易透过血脑屏障。代谢、排泄：部分经肝代谢，胆汁浓度高，部分原型经肾排泄，55%（四环素）尿路排泄。3抗菌作用与机制 抑制细菌蛋白质的合成 阻止蛋白质始动复合物形成，并抑制aa-t-RNA进入A位而抑制蛋白质合成。增加细胞膜通透性。4耐药性外排泵蛋白核糖体保护蛋白灭活或钝化四环素的酶5用途四环素类可用于治疗多种感染性击毙，尤其适用于由立克次体、支原体和衣原体引起的感染性疾病。四环素类是斑疹伤寒、鹦鹉热、支原体肺炎、回归热、霍乱的首选药；也用于G-菌引起的感染如百日咳、痢疾、布鲁氏病，对G+菌感染疗效不如青霉素。土霉素可

9、治疗肠内阿米巴。6不良反应胃肠道反应 表现上腹部不适，如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。二重感染 以肠道感染最为常见，特别是耐四环素的艰辨梭状杆菌引起的伪膜性肠炎，严重时可危及生命。牙齿和骨骼发育的影响 主要发生在胎儿和婴幼儿，四环素能很快与沉积在新生骨骼和牙齿中的钙结合，引起牙齿荧光、变色和釉质发育障碍。肝毒性 大剂量口服或静脉注射可因药物沉积于肝细胞线粒体，造成急性肝细胞脂肪性坏死，易发生于孕妇，特别是伴有肾盂肾炎的妊娠妇女，易出现致死性肝中毒。肾毒性 表现为肾小管酸中毒，氮质血症和其他肾损伤。光敏反应 表现皮肤红斑，或加重晒伤，或引起类似晒伤的反应。前庭反应 表现头昏眼花、恶心、呕吐等。

10、三、 常用四环素类抗生素特点及应用 半合成四环素 （多西环素 (doxycycline) 、米诺环素 （minocycline） 、美他环素 (metacycline) 特点（与天然者比较）：1. 抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感 2. 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 3. 口服基本不受食物及金属离子影响 4. t长，多西20 h，米诺14 h 5. 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生） 第二节 氯霉素（chloramp

11、henicol,chloromycetin）一、体内过程吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h。分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。二、抗菌作用与机制1抗菌谱抗菌谱广，对G-菌作用强于G+菌，对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体也有效, 尤其对G-菌作用强，曾经广泛用于多种菌感染，但因其抑制骨髓造血而受到限制，可作为伤寒、副伤寒首选药物之一，也对立克次体感染如Q热、其他多种敏杆菌引起的感染有效。2抗菌机制抑制蛋白质合成- 与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰

12、基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。3耐药性 细菌产生乙酰转移酶灭活氯霉素而产生耐药。改变细胞膜通透性 三、用途1伤寒、副伤寒： 2G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染 3 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 4 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）四、不良反应1. 抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 C），与剂量和疗程有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP，苍白。出现症状后约40%患者

13、在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。 3.胃肠道反应 偶见恶心、呕吐和腹泻4. 其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）思考题：1四环素类、氯霉素的抗菌作用特点及临床用途。 2四环素类的主要不良反应有哪些？ 3四环素类、氯霉素的抗菌作用机制。 4氯霉素对骨髓抑制的作用及可能原因。参考资料：戴自英 刘裕昆 汪复 实用抗菌药物学 第二版 1998，198208第三十九章 人工合成抗菌药（2学时）第一节 喹诺酮类药（quinolones）喹诺酮类是4-喹诺酮衍生物。它们选

14、择性抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌；对人体内与回旋酶相似的拓扑异构酶几无影响。细菌DNA回旋酶突变和膜通透性改变可产生耐药性。分类：第一代有萘啶酸，抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多，已经淘汰；第二代有吡哌酸，对G-杆菌作用强，对G+菌有一定的作用，口服后尿中浓度高，主要用于尿路感染、肠道感染，不良反应较萘啶酸少；第三代为氟喹诺酮类（fluoroquinolones），有诺氟沙星(norfloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、司氟沙星(sparfloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、那氟沙星(nadifloxacin)等。它们抗菌谱广而强，对G-菌、G+菌有效，其中环丙沙星、氧氟沙星、 托氟沙星对绿脓杆菌有效，托氟沙星、司氟沙星对厌氧菌有效，环丙沙星对军团菌、弯曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星对结核杆菌有效，司氟沙星对支原体、衣原体、分支杆菌作用最强。氟罗沙星在体内