黏蛋白和间质性肺疾病

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1、黏蛋白和间质性肺疾病黏蛋白(mucin, MUC)是构成气道黏液层的重要组分，气道黏液层是人体呼吸道的第一道 屏障。黏液层的适当分泌可以吸附气体中的有害物质和病原体，并通过纤毛摆动将其排出体 外。气道黏液中含有大约2%的黏蛋白，黏蛋白含量的多少和不同类型黏蛋白的比例变化可 以影响痰液的数量和黏弹性。目前有关气道黏蛋白的研究多集中在具有气道黏液高分泌性特 征的疾病如COPD、支气管哮喘、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎(diffusepan bro nchiolitis, DPB)，而有关间质性肺疾病(in terstitial lu ng disease, ILD )和黏蛋白 的研究很少。一方

2、面是因为正常情况下合成和分泌黏蛋白的杯状细胞主要分布于近端气道， 远端小气道较少，直径V1 mm的细支气管上皮中几乎没有杯状细胞。而ILD是一大类由于 已知或未知原因导致机体免疫系统功能紊乱而引起的肺间质性病变，其病理改变主要是肺泡 炎和进行性肺间质纤维化。另外，黏蛋白高分泌表现为痰液增多，而ILD往往表现为干咳、 呼吸困难，除了并发感染外多没有过多痰液，因此既往研究很少关注ILD和黏蛋白的关系。 但近期研究发现ILD病理改变并不局限在终末肺泡和肺间质，ILD患者的黏蛋白分泌也有其 独特特征，现就ILD与黏蛋白的相关研究综述如下。一、气道黏蛋白和黏蛋白基因黏蛋白的合成受到黏蛋白基因的调控，迄今

3、为止已发现20种MUC基因产物。黏蛋白根据 其结构和功能分为膜结合黏蛋白、分泌黏蛋白和非分泌黏蛋白3种。膜结合黏蛋白具有黏 附病原体和信号转导功能，在气道内主要表达的是MUC1、MUC4和MUC16。分泌型黏蛋 白呈凝胶样，包括MUC5AC、MUC5B、MUC2和MUC19,分泌前一般位于细胞内分泌颗 粒顶部，在受到刺激时，通过细胞外排分泌到细胞外，是气道表面黏液层的主要成分并决定 其黏滞度，与细胞表面黏液的吸水性、黏性和黏弹性有关。而非分泌型黏蛋白是由膜结合型 被水解后释放到细胞外，功能不清楚。在止常情况下，黏蛋白的分泌数量和气道清除能力以及纤毛摆动的动力处于最佳平衡状态， 从而不会产生痰液

4、潴留。但是在病理状态下，气道在慢性炎症因子刺激下可以发生结构重塑， 黏膜上皮杯状细胞化生在周围细支气管，黏膜下腺显著增生，表现为单位腺泡分泌黏液的细 胞数目和体积明显增加。目前对于气道黏蛋白高分泌的特点、高分泌机制、相关介质以及信 号转导通路等的研究主要集中在支气管哮喘、COPD和肺囊性纤维化等气道高分泌疾病。二、ILD是否存在黏蛋白高分泌ILD尽管不属于上述气道高分泌疾病，但ILD黏蛋白分泌确实有其独特特征，由于目前有 关ILD时黏蛋白分泌的研究较少，主要集中在MUCI样的糖蛋白KL-6及MUC5B在各 种ILD中价值，其他类型黏蛋白报道较少。蔡后荣等对9例经开胸肺活检证实为非特异性 间质性

5、肺炎(NSIP)患者的HRCT与病理表现进行回顾性分析，结果在实变影区域的肺活 检标本病理可见蜂窝肺内有黏液潴留，但是对于具体的哪种黏蛋白类型未做进一步研究。 1.KL-6-MUC1： KL-6是一种黏蛋白样的高分子量糖蛋白，1985年由Koh no等发现，其基 因属于MUC1家族，由口型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞合成，是检测口型肺泡上皮 细胞和间质损害及再生的敏感指标。Sun等通过对35例孕龄在23-40周婴儿的尸体解剖证 实，在所有孕龄23周的婴儿肺组织的肺泡上皮细胞均有KL-6强阳性表达，在透明膜 上KL-6染色也为强阳性，KL-6可能是孕龄早期影响肺脏形态发生和功能形成的重要因素。

6、KL-6已被证实与多种类型的ILD相关，包括特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、结节病、放射性肺炎、结缔组织病相关的肺间质病变、药物性肺损伤等。 有关KL-6与ILD的研究多集中在日本，因此KL-6的检测在日本已被列为ILD和肺损伤的 常规检查。Koh no等证实了在多种ILD的BALF和血清中KL-6都会升高，他们检测了 9名 健康人和32例ILD患者，其中10例IPF、14例结节病和8例过敏性肺炎。健康对照 组BALF中KL-6均正常，而70% IPF、69%结节病和100%过敏性肺炎有KL-6的升高， 并且KL-6在BALF中和血清中

7、的升高水平是正相关的。另一研究证实血清中KL-6水平 与IPF预后相关，低水平患者的中位生存期为36个月，而高水平者仅18个月。Kunitake等共测定了 41例结节病和13名健康对照组的BALF，结果结节病组明显高于对 照组，并且BALF中KL-6水平与淋巴细胞比例有明显相关性。这表明KL-6的释放可能与 上皮细胞受到炎性损伤有关Goto等对KL-6在早期诊断放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）中的价值做了研究，该研究回顾性分析了 16例经胸放疗后发生RP的患者血 清KL-6水平，其中8例为重症RP，8例为局限性RP。结果重症组KL-6水平呈现一致性 升高，甚至有

8、4例患者在临床诊断重症RP前KL-6就已经开始升高，而局限性RP组的血 清KL-6水平并没有升高趋势。更重要的是对于血清KL-6水平高于治疗前1.5倍的患者更 容易发展为重症RP,且常由于对糖皮质激素治疗不敏感而最终导致死亡。而对于KL-6升 高者，经糖皮质激素治疗病情明显改善后KL-6也下降至稳定水平，因此作者认为KL-6可 用于早期识别重症RP以改善预后。Mats uno等通过前瞻性研究进一步证实 了 KL-6对RP的预测价值。在结缔组织疾病导致全身损害时，肺部往往会受累，而且肺部受累后患者预后多很差，病死 率增加，因此早期识别肺部病变非常关键。肌炎（PM）皮肌炎（DM）的患者出现肺部病

9、变时血清KL-6明显升高，而且随着损伤程度加重升高更明显，弥漫性肺泡损伤DAD）患 者血清KL-6水平明显高于非特异性间质性肺炎（NSIP）。同时KL-6越高患者肺功能 中FEV,、VC、一氧化氮弥散和肺总量越低，肺功能损害越严重。在ANCA相关血管炎肺 部受累时KL-6也明显高于未受累者，而且在糖皮质激素治疗病情好转后会相应下降，因此 可以用来检测肺部病变的活动情况。我国学者也证实了在PM和DM患者，血清KL-6的升 高与肺间质病变呈显著正相关，KL-6诊断PM/DM合并ILD的敏感度为90.9%，特异度 为80.6%，死亡患者的血清KL-6水平明显高于非死亡者，并可以用来鉴别肺部感染和肺间

10、 质病变。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是用来治疗进展期非小细胞肺癌的一种 靶向药物，其严重的副作用是导致肺间质病变，甚至死亡。Kawase等回顾性分析了，341例 在日本接受EGFR-TKI治疗的病例，20例发生了 ILD，9例因ILD死亡，结果显示死亡病 例的血清KL-6水平呈持续升高，非死亡ILD组升高不明显，两组间KL-6升高比率有统计 学差异（P=0.006），在急性间质性肺炎（AIP）型的肺损伤其KL-6升高比率也明显高于其 他类型（P=0.005）。因此，检测血清中KL-6水平变化可以早期发现药物导致肺损伤并改 善预后。血清和BALF中KL-6的检测只能说明

11、肺泡上皮细胞受损后KL-6释放增加，Ohtsuki等做 了相关研究检测肺组织本身是否有这种黏蛋白样物质沉积。他们通过免疫电子显微镜 对KL-6和上皮细胞膜抗原（EMA）在正常和ILD肺组织的分布进行了定位研究，免疫组织化学结果显示在正常肺组织KL-6与II型肺泡上皮细胞呈不连续的线样或圆顶样紧密结合； 而在ILD的肺组织受损部位则呈连续的线样结合结构，在损伤肺泡和细支气管内的上皮细 胞再生部位EMA抗体染色阴性，而KL-6为阳性。作者认为KL-6是一种细胞表面屏障， 可能有防御功能，但在ILD时KL-6过度表达，因为KL-6是一种黏蛋白而非表面活性物质， 因此会限制了肺泡的通气和换气功能，影响

12、肺泡的复张，从而加重了肺损伤，这种过度表达 可能是导致ILD加重的一种机制。2.MUC5AC： MUC5AC由染色体11p15.5基因簇表达，存在于气道表面上皮细胞层，主要 由杯状细胞合成分泌，是构成气道黏蛋白的主要成分，与气道黏液高分泌疾病关系密切，有 关MUC5AC与COPD、支气管哮喘相关的研究很多，但对ILD报道很少。DPB是两肺弥 漫性呼吸性细支气管慢性炎症性疾病，多伴有黏液高分泌，临床表现为反复咳嗽、咳痰、痰 量多。已有研究结果表明DPB患者MUC5AC基因表达增加，细支气管上皮杯状细胞化生， 管腔内有大量黏液栓形成，黏蛋白MUC5AC合成增加。Kaneko等比较了 DPB、IPF

13、、结 节病和健康者BALF中MUC5AC的分泌，证实了 DPB者MUC5AC有高分泌，并且小剂 量红霉素治疗可以抑制其产生，但是在IPF和结节病患者并没有检测到MUC5AC。但该研 究样本数量太少，仅有3例DPB、2例IPF和2例结节病作为对照，因此仍需要大的样本 资料来确认ILD与MUC5AC的关系。3, MUC5B:正常情况下气道黏液细胞分化有特定部位，MUC5B主要由黏膜下腺合成，正 常主要分布在传导性支气管，在终末细支气管及肺泡并无黏液下腺，而在肺间质病变特别 是IPF时，由于肺泡上皮细胞被破坏或直接活化而导致正常肺组织被纤维疤痕或囊腔替代, 形成蜂窝样改变，同时伴有末端细支气管病变。

14、Plantier等22对于IPF时细支气管末端气 腔特征进行了从形态学到转录因子及信号转导系统相关性的一系列研究。研究纳入 了 20例IPF，13例COPD，5例原发性肺动脉高压和6例正常肺组织，结果在53.5%的IPF蜂窝样改变周围的末端细支气管有单层短柱状的黏液上皮细胞，而所有对 照组均不存在。相关述评认为这些在IPF细支气管末端蜂窝组织内的黏液细胞是一个惊人 的发现，同时该黏液细胞高表达MUC5B,而MUC5AC和MUC2很少。该细胞同时表达正 常表达在传导性呼吸道的转录因子SOX2。但与黏液细胞化生相关的转录因子SPDEF表达 很少，这提示IPF时黏液细胞转化有着不同于COPD和支气管

15、哮喘黏液细胞化生的途径， 蜂窝组织内的黏液细胞是MUC5B表达的形态学基础。遗传学研究也进一步证实了 MUC5B与ILD的相关性。Seibold等的研究共纳入83例家族 性ILD，492例散发的IPF，322名正常对照，通过对11号染色体P端全基因序列扫描发 现19个SNPs与家族性ILD和IPF相关，其中6个在MUC2, 1个位于MUC2-MUC5AC间区，4个位于MUC5AC，3个在MUC5AC-MUC5B间区，5个位 于MUC5B启动子部位。最终1个位于MUC5B启动子的SNP (rs35705950)被证实与家 族性肺间质病和IPF相关性最强，存在于34%的家族性肺间质病和38%的IP

16、F，仅 有9%的止常对照。MUC5B表达失控参与了肺纤维化的形成。在肺组织中rs35705950明 显导致IPF患者高表达MUC5B,免疫组化染色显示在IPF时，MUC5B在微小蜂窝组织部 位积聚，同时蜂窝囊壁化生的上皮细胞内也有补丁样染色,同时在蜂窝囊腔中有黏液栓沉积。 而正常对照绢MUC5B仅在支气管和大的细支气管壁的分泌型柱状细胞内存在。由此可见，在ILD时存在MUC5B的高表达，过多的MUC5B潴留在肺泡和蜂窝组织内会 损害宿主的防御功能，从而导致因吸人物质沉积，肺清除能力下降而引起的肺损伤，另外， 过多的MUC5B在呼吸性绍支气管末端沉积会影响损伤肺泡的修复，最终发展为肺纤维化。三、展望虽然有关ILD和黏蛋白相关性的研究尚不如COPD、支气管哮喘成熟，但较多的证据显 示KL-6的分泌增多与多种ILD相关，特别在肺损伤时，并且其分泌水平与疾病的预后相关。 同时有限的证据表明IPF亦存在黏蛋白的高分泌，特别是MUC5B,而且这种异常与其启动 子部位的SNP有关。但对于导致这种高分泌的机制，