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1、阿司匹林的合成、制剂的制备、药理作用及鉴别、含量测定第一部分 阿司匹林的合成【目的】1熟悉酚羟基酰化反应的原理，掌握阿司匹林的制备方法。2. 掌握抽滤装置的安装和操作，并学会利用重结晶纯化固体有机 物。【原理】【仪器和药品】仪器：电磁搅拌器，温度计,搅拌子，三口烧瓶，单口圆底烧瓶，锥形瓶， 球形冷凝管，直形冷凝管，酒精灯，石棉网，橡皮管，电子天平，胶头滴管，铁 架台，量筒，玻璃棒，移液管，烧杯，布氏漏斗，真空泵，滤纸，吸虑瓶，烘箱, 熔点仪，T形连接管等。药品：水杨酸，乙酸酐，98%浓硫酸，饱和碳酸氢钠溶液，浓盐酸，乙醚， 石油醚，蒸馏水，冰块，1%FeCl3等。【内容】1新蒸乙酸酐：量取乙酸
2、酐60mL放入100mL的圆底烧瓶中进行普通蒸馏， 收取137140C的馏分备用。2加料：在250mL三口瓶中加入水杨酸、48mL （新蒸乙酸酐和56滴浓硫酸 （约）。3. 酰化反应：振摇三口瓶使水杨酸全部溶解（如不溶解则需补加乙酸酐和浓 硫酸）。安装回流装置，在磁力搅拌器中加热控制温度在8085C，同时保持 低速匀速搅拌，反应20mi n后用1%FeCI3检查，当反应液不再呈现紫色时停止反 应。反应液稍冷却（50C以下）后均分成几份倒入各烧杯中，先用100ml冰水水 解过量的乙酸酐，冷却至室温后，即有乙酰水杨酸结晶析出（若不结晶，可用玻 璃棒摩擦瓶壁）。然后再加入400mL冰水，将混合物继续
3、在冰水浴中冷却使结晶 完全。抽滤，结晶用少量冷蒸馏水洗涤3次，抽干后将粗产物转移至表面皿上， 自然晾干得粗产品，称量。4. 重结晶：将粗产品转移至500mL烧杯中，搅拌下加入400mL饱和碳酸氢钠 溶液，直至无二氧化碳气泡产生，抽滤，用少量水冲洗漏斗，合并滤液（弃去滤 渣）并倒入预先盛有将80mL浓盐酸和160mL水配成的溶液的烧杯中，搅拌均匀， 使溶液PH呈弱酸性，即有乙酰水杨酸沉淀析出。将烧杯置于冰水浴中冷却，使 结晶完全。抽滤，用冷蒸馏水洗涤23次，抽干后，将结晶移至表面皿上，自 然风干，称重。5粗品精制：将阿司匹林粗品转入250ml三口瓶中按1g粗品加入5ml乙瞇 在25 C磁力搅拌器
4、中溶解，抽滤去除不溶杂质。然后在滤液中加入等量的石油 醚并过量10ml。（利用乙醚、石油醚能互溶，乙醚不仅溶解石油醚而且能溶解 水杨酸和阿司匹林但石油醚只溶解乙醚和水杨酸不溶解阿司匹林的原理将阿司 匹林晶体析出）。乙酰水杨酸晶体开始析出后立即将锥形瓶放入冰水浴中，直至 阿司匹林晶体全部析出。抽滤得到的滤渣放入烘箱中于60C下干燥2小时得阿 司匹林原料药纯产品，白色针状结晶，并称重计算收率。【注意事项】反应物冷却后，固体产物立即析出，黏在瓶壁不易处理，故需 趁热在搅动下倒入冷水中过量的醋酐及未作用的对氨基酚。【思考题】（1）加入亚硫酸氢钠的目的（2）对氨基酚的特殊杂质是何物，是如何产生的有水杨酸
5、与氨基酚自身缩 合物。水杨酸是一个官能团化合物（酚酰基与羧基），会发生两种酯化反应，其 中一种就是自身缩合反应，形成聚合物，另外一种是酰化反应不完全而存在的水 杨酸。（3）为什么在加料的过程中要加入浓硫酸是为了催化反应。水杨酸分子内 存在氢键，阻碍酚羟基的酰化反应加入反应至150至160C才能进行，加入少量 硫酸后，破坏氢键的作用，反应温度降低至80C左右。从而减少副产物水杨酸。 且温度过高，乙酰水杨酸易分解。（4）酰化反应中仪器为什么要干燥不干燥有何影响没有干燥时，会导致醋 酐水解成醋酸，从而影响得率。第二部分：药物制剂小剂量阿司匹林可以防止脑血栓形成。但是阿司匹林口服能刺激胃粘膜，引 起上
6、腹不适，恶心，呕吐等不良反应的发生。制成肠溶衣片，可减少对胃刺激性 降低不良反应。1.【处方】 名称（500片）投料量（g）处方分析阿司匹林主药淀粉稀释剂、崩解剂微晶纤维素粘合剂、黏合剂羧甲基纤维素钠黏合剂酒石酸（枸橼酸）稳定剂2%HPMC醇水溶液QS溶剂、黏合剂1）.阿司匹林肠溶片芯的制备4%滑石粉QS润滑剂2. 制法 将阿司匹林（80目）与淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠用40目不 锈钢筛混合均匀。加入预先配好的2%HPMC醇水溶液（内含酒石酸或枸橼酸）制 成软材，通过18目不锈钢筛或尼龙筛制粒，湿颗粒于5060C烘箱干燥12小 时，干颗粒过18目筛整粒，加入滑石粉充分混匀后压片（用浅凹冲
7、模压片）。（2）.包衣片的制备1.【处方】 名称投料量处方分析丙烯酸树脂II号10g主药领苯二甲酸二乙酯2g增塑剂蓖麻油4g增塑剂吐温-802g 表面活性剂、水溶性致孔剂滑石粉（120目）3g抗黏剂钛白粉（120目）QS增光剂柠檬黄QS色素85%乙醇加至100ml2. 制法 将包衣材料用85%乙醇溶液浸泡过夜溶解。加入领苯二甲酸二乙酯 、 蓖麻油和吐温-80研磨均匀，另将其它成分加入上述包衣液研磨均匀，即得。（3）单冲压片机的安装与调试TDP单冲压片机基本结构见图-1,安装与调试过程如下：先装好下冲头，旋紧 下冲固定螺丝，旋动片重调节器，使下冲在较低的部位。再将模圈装进模板，旋 紧模圈固定螺丝
8、，然后将模板固定在机座上（整个装拆过程切勿碰撞而损坏冲 头）。调节出片调节器，使下冲头上升到恰与模圈相齐平，再装上冲并旋紧上 冲固定螺丝，转动压力调节器，使上冲处在压力较低的部位，缓慢地用手摇转压 片机的转轮使上冲逐渐下降，观察其是否正好在冲模的中心位置。如不在中心位 置，应缓慢上升上冲头（不得将上冲头强制地冲入模孔，更不应使上下冲相撞）， 稍微松动一点模板固定螺丝，装好饲料靴和加料斗，并加入颗粒。用手转动转 轮，如感到不易转动时，不得用力硬转，应调节压力调节器使之适当增加或减小 压力。称其平均片重，调节片重调节器，使压出的片重符合要求，同时调节压力 调节器，使压出的片剂有一定的硬度。开动电动
9、机进行试压，检查片重和崩解动压片。时间，达到要求（4）包衣操作将（1）制得的乙酰水杨酸片芯置包衣锅内，片床温度控制在4050C，转速 为3040转/分，将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面，随时 根据片子表面干湿情况，调控片子温度和喷雾速度，控制包衣溶液的喷雾速度和 溶媒挥发速度相平衡，即以片面不太干也不太潮湿为度。一旦发现片子较湿（滚 动迟缓），即停止喷雾以防粘连，待片子干燥后再继续喷雾，使包衣片增重为 4 5%。将包好的肠溶衣片，置3040C烘箱干燥34小时。（5）操作要点和注意事项1小剂量乙酰水杨酸应先粉碎过80目不锈钢筛，然后与辅料混合时，常采用逐 级稀释法（等容量递增法）
10、，并反复过筛、混合以确保混合均匀。2粘合剂用量要恰当，使软材达到以手握之可成团块、手指轻压时又能散裂而 不成粉状为度。再将软材挤压过筛，制成所需大小的颗粒，颗粒应以无长条、块 状和过多的细粉为宜。3乙酰水杨酸在湿、热下不稳定，尤其遇铁质易变色并水解成水杨酸和醋酸， 前者对胃有刺激性。用含有少量酒石酸或枸橼酸（约为乙酰水杨酸量的 1%）淀 粉浆混匀后制粒，也可采用乙醇或 25%HPMC 的醇水溶液作为粘合剂，以增加主 药的稳定性。硬脂酸镁和硬脂酸钙能促进乙酰水杨酸的水解，故用滑石粉作润滑 剂；此片剂干燥温度宜控制在50C60C，以防高温药物不稳定。4在包衣前，可先将乙酰水杨酸片芯在50C干燥30
11、分钟，吹去片剂表面的细 粉。由于片剂较少，在包衣锅内纵向粘贴若干12cm宽的长硬纸条或胶布，以 增加片子与包衣锅的摩檫，改善滚动性。5必须选用不锈钢包衣锅，因乙酰水杨酸等药物遇金属不稳定，可先在包衣锅 内喷雾覆盖一层包衣膜。6喷雾较快时片子表面若开始潮湿后，在包衣锅内的滚动将减慢，翻滚困难， 应立即停止喷雾并开始吹热风干燥。7包衣温度应控制在50C左右，以避免温度过高易使药物分解或使片剂表面产 生气泡，衣膜与片芯分离。第三部分：阿司匹林解热镇痛药理实验阿司匹林的解热作用实验【实验目的】1. 掌握药理实验设计的方法及基本原理、知识；2. 研究常用阿司匹林解热镇痛药对发热家兔的影响【相关知识】发热
12、体温调节中枢右两部分组成，一个是正调节中枢，主要包括 POAH 等， 另一个是负调节中枢，主要包括 VSA,MAN 等。当外周致热信号通过这些途径传入 中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面 通过负调节介质限制体温升高。发热过程可分为三个时相：1. 体温上升期在发热的开始阶段，由于正调节占优势，故调定点上移，此时，原来的正常体温变成了“冷刺激”，中枢对“冷”信息起反应，发出指令经 交感神经到达散热中枢，引起皮肤血管收缩和血流减少，导致皮肤温度降低，散 热随之减少，同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢加强，产热随而增加， 体温升高。2. 高温持续期 当体温升高
13、到调定点的新水平时，便不再上升，而是在这个 与新调定点相适应的高水平上波动，此期寒战停止并开始出现散热反应，产热和 散热基本平衡。3体温下降期 经历高温持续期后，由于激活物，EP及发热介质的消除，体 温调节中枢的调定点返回到正常水平。这时由于血温高于调定点，POAH的温敏 神经元发放频率增加，通过调节作用使交感神经的紧张性活动降低，皮肤血管进 一步扩张，散热增强，产热减少，体温开始下降，逐渐恢复到正常调定点相适应 的水平。前列腺素E :给动物注射能引起明显的发热反应，同时伴有代谢率的改变，其 致热敏感点在POAH。阿司匹林为一种具有显著解热镇痛作的药，能使发热体体温迅速降低到正常，而 对体温正
14、常体一般无影响。其解热作用机理主要通过抑制环氧酶（COX-2）从而 抑制前列腺素（PGE）的合成，阿司匹林为PGE的合成抑制剂。家兔体温测定一般采取肛门测温法，兔正常体温为C。C,而且幼兔体温高于成 年兔，成年兔高于老兔。如果体温升高到41C，则是患急性、烈性传染病的表 现。【药品与器材】注射用PGE，注射用精氨酸阿司匹林，1%普鲁卡因溶液，生理盐水，肝 素。兔手术台，电子称，手术器械, 连有三通的动脉插管,输液架，输液装置一 套，10 ml、5m1注射器各2支，压力换能器，心电记录电极MEDLAB生物信号处 理系统，肛温计或体温计算。【实验步骤】1. 将体温计插入家兔肛门，深度为 5 厘米（
15、保持35 分钟）。2. 然后用PGE （6g/kg）从耳缘静脉注射入家兔体内，30分钟后记录体 温。3. 待体温上升到持续高温阶段，耳缘静脉注射入阿司匹林（20mg/kg）， 30分钟后，测量体温。4. 比较正常，发热中和解热后三组数据的关系。表1解热镇痛药对家兔的影响结果PGE阿司匹林【注意事项】1. 本实验也可用小鼠进行，但小鼠个体较小，不方便体温的测定。和阿司匹林静脉注射是要慢。和阿司匹林半衰期为半个小时，但各个家兔机体反正应各异，应注意观察其变化。乙酰水杨酸的镇痛作用【目的】 了解热板法的实验原理，观察阿斯匹林的镇痛作用。【原理】小鼠的足底无毛，皮肤裸露，在温度55土。C的金属板上产生疼痛反应，表现为舔后足，踢后腿等现象。阿斯匹林可提高痛阈，推迟小鼠疼痛出现时间。【器材】恒温水浴箱、热板槽、大烧杯（250-500ml） 2个、天平、鼠笼，注射 器（1ml）、秒表1个。【药物】阿司匹林悬液、生理盐水、30mg/ml苦味酸溶液。【动物】 雌性小鼠。【方法】1、将恒温水浴箱内加水至没过烧杯底部1cm，调节水温至55土。C。2、筛选并测定
