《BCS FDA translation.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《BCS FDA translation.doc（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、工业指南基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月 BP工业指南基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免有关其它资料可从下列机构获得：培训与通信事业部通信管理药品信息科办公室 HFD-2105600 渔民巷罗克维尔，MD 20857 电话：301-827-4573 网址：http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月 BP目录I.
2、简介1II. 生物药剂学分类系统1A. 溶解度2B. 渗透性2C. 溶出度2III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法2A. 确定药物成分的溶解性分类2B. 确定药物成分的渗透性分类31. 人体药代动力学研究32. 肠道渗透性方法43. 肠胃道内的不稳定性5C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性5IV. 请求生物豁免的额外注意事项6A. 辅料7B. 前药7C. 例外处理71.治疗范围狭窄的药物72.专门适用于口腔的药品7V.BCS的管理应用8A. 新药研发（INDs）/新药批准（NDAs）8B. 仿制药批准（ANDAs）8C. 批准后的变更8VI. 支持生物豁免请求的数据8A.高溶解性
3、的数据支持9B.高渗透性的数据支持9C.快速和相似溶出的数据支持9D.附加说明10附件一11工业指南1基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免I. 简介本指南为主办方提供新药临床研究申请、新药申请、仿制药申请的建议和口服固体速释制剂（IR）体内生物利用度(BA)和/或生物等效性(BE)研究豁免申请的补充意见。这些豁免的目的是应用于（1）IR剂型在IND期间的体内BA初步确立之后，体内BA或BE的研究，以及（2）IR剂型在仿制药开发期间的体内BE研究。21CFR规章第320部分的条例通过对药品申请和补充申请的批准规定了对BA和BE数据的要求。有关在一定条件下体
4、内BA/BE豁免的规定见21CFR320.22。本指南解释了基于生物药剂学分类系统（BCS）的方法以及生物豁免何时能够用于速释固体口服剂型。II. 生物药剂学分类系统（BCS）生物药剂学分类系统是基于药物水溶性及肠道渗透性的药物分类的科学架构。当药品溶出度作为考量时，BCS关注影响口服速溶制剂吸收速度和程度的三个主要因素：溶出度、溶解性和肠道渗透性2。根据BCS，药物分为以下几类：1类：高溶解性-高渗透性2类：低溶解性-高渗透性3类：高溶解性-低渗透性4类：低溶解性-低渗透性另外，口服固体速释制剂分为快速或慢速溶解。在这种构造下，当满足特定标准时，BCS可以用于主办方请求豁免生物的药品开发工具
5、。 1这个指南是由美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心生物药剂学分类系统工作小组撰写。这个指南描述的是当前这个课题的看法。针对任何个人它不产生或意味着任何权利，也不约束FDA及公众。如果另有办法可以满足事宜法令和/或法规的要求，则该办法也是可以使用的。2生物药剂学药物分类的理论基础：体外药品溶出度与体内生物利用度的关系，J药物研究，12:413（1995）由于药物在体内溶出的不同，两种药学等同的固体口服产品在体内溶解速度和程度会有不同2。然而，当口服固体速释制剂具有快速胃排空及高渗透性时，药物溶解速度和程度不依赖于药物的溶出和/或胃肠运输时间。在这种情况下，当制剂中的辅料对活
6、性成分的吸收影响不是很大时，对包含1类原料药的药品来说，体内BA或BE试验可能不是必需的。该指导原则的BCS方法可以用于调整生物豁免，对口服固体速释制剂中的高溶解性、高渗透性药物在体外快速溶解时，使用推荐的试验方法（21CFR 320.22(e) ）。推荐的试验方法取决于下文讲的溶解性、渗透性和体外溶出度。A. 溶解性溶解性分类的界限基于速释制剂的最高剂量强度，是生物豁免请求的主观因素。当最高剂量强度能溶于不多于250ml的pH1-7.5的水介质时药物被认为是高溶解性。250ml的容量来源于典型BE试验协议，该协议规定药品给予空腹人类志愿者需要1杯水（大约8盎司）。B. 渗透性溶解性分类的界限
7、基于药物在人体内的间接吸收（部分吸收剂量，非系统的BA）以及测量透过肠粘膜的质量转移速率。非人类系统能够预测药物在人类的吸收（例如，在体外的上皮细胞培养方法）。在缺乏证据证明在胃肠道不稳定，药物在人体内的吸收度不少于规定剂量的90%时被认为是高渗透性的，90%基于质量平衡的测定或与静脉参照制剂的比较。C. 溶出度在该指南中，速释产品应该有不少于85%的药物标示剂量在30分钟以内能溶出，使用美国药典溶出方法1在100转/分钟（或方法2在50转/分钟），在不大于900ml的下列三种介质中：（1）0.1当量盐酸或不含酶的美国药典模拟胃液；（2）pH4.5缓冲液；（3）pH6.8缓冲液或不含酶的美国药
8、典模拟肠液。III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法下述的方法推荐用于根据生物药剂学分类系统的药物分类以及确定的速释药品的溶解性：A. 确定原料药溶解性分类BCS方法的目的是确定一种药物在不同生理pH下的溶解平衡性。试验药物pH-溶解度图应保持在371的pH1-7.5的水介质条件下。应评估足够数量的pH值条件用准确确定pH溶解度图。溶解度测定时的pH值取决于试验药物的电离特性。举例说明，当一个药物的pKa的范围为3-5，溶解度应为pH=pKa，pH=pKa+1，pH=pKa-1，以及pH=1和7.5。每个pH条件下的溶解度测定应至少重复三次。由于研究的多变性，为提供一个可靠的溶出度评估，
9、更多的重复次数是有必要的。美国药典中的标准缓冲溶液在溶解性试验中认为是合适的，如果这些缓冲溶液由于物理或化学原因而不合适，其他缓冲液也可以应用。溶液的pH在加入药物后应经过核实。除了传统的摇瓶法，其他方法如酸或碱滴定方法，被证明也具有预测实验原料药平衡溶解度的能力。应当使用验证稳定性指示分析确定选定的缓冲区（或pH条件）的原料药的浓度，该指示分析可以从它的降解产物区分原料药3。如果观察到降解的原料药是一个缓冲区和/或pH组成的函数，该降解物应和其他稳定性数据应该在III.B.3.中上报。 3 查阅FDA工业指南：人用药物和生物制剂稳定性提交文件（1987年2月），发布于h ttp:/w ww.
10、fda.gov /gu idance/in dex.htm.溶解性分类应由计算在pH范围1-7.5时充分溶解的最高剂量强度所需水的容量来确定。当一个原料药最高剂量强度是溶于250ml的pH范围为1-7.5的水介质内，该原料药应该归类为高可溶性。B. 确定原料药渗透性分类原料药的渗透性类别可以在人体内通过质量平衡、绝对BA、或灌肠的方法得到确认。推荐的方法不涉及在受试者体外或在适合的动物模型（如老鼠）原位肠灌注，也不涉及使用切除肠组织的体外渗透方法或单层的合适的上皮细胞。在很多情况下，一个方法已经足够（如，当绝对生物利用度不小于90%，或不少于90%的给药在尿液回收）。当一个方法不能确定渗透性分
11、类，建议使用2种不同的方法。药物的化学结构和/或某些物理化学性质（如在合适系统的分配系数）能提供关于渗透性有用的信息。主办方可以考虑使用这些信息来进一步帮助分类。1. 人体药代动力学研究a、 质量平衡研究药代动力学质量平衡研究使用没有标签，稳定的同位素或放射性药物等证明药物的吸收程度。考虑到研究的多变性，足够数量的试验对象可以提供一个可靠的吸收程度评估。由于这个方法可以给很多药物的吸收提供高度可变的估计，下面描述的其他方法可能更好。b、 绝对生物利用度研究可以采用口服BA测定利用静脉注射作为参考。由于该研究的多变性，足够数量的试验对象可以应参与一项研究来提供一个可靠的吸收程度评估。当药物绝对生
12、物利用度不小于90%时，没必要通过其他的数据证明药物在胃肠液稳定性。2. 肠道渗透性方法下述方法用于确定药物在胃肠道的通透性：（1）人体内灌流研究；（2）适宜动物模型的体内或原位灌流研究；（3）切除的人体或动物肠道组织的体外渗透研究；（4）单层培养上皮细胞的体外渗透性研究。体内或原位动物模型和体外方法，如那些使用培养的动物或人体的单层上皮细胞的方法，认为适合于被动运输药物。观察到一些药物在人体内的低渗透性可由药物通过如P-糖蛋白（P-gp）的膜转运蛋白外排引起。当这些模型中没有转运蛋白的外排，或者与在人体中相比时它们的表达水平较低，与药物被动运输相比受制于外排的药物渗透性会有更大的错误分类的可
13、能性。已知的转运蛋白的表达在选定的研究系统内应当作为特性。流出系统的函数表达式（如P-gp）可以用如双向转运研究的技术证明，证实了应用选择性模型药物或化学物质（环孢菌素A, 长春花碱, 若丹明123）在未饱和排除系统的浓度时其基底到顶端的转运速度高于顶端到基底的速度。当今尚无法建立一个对于肠道排出的验收标准的试验系统。 反而，这个指南建议限制那些被动转运机制的药物使用非人类渗透性试验方法。在对药物的体外释放相关性观察的评价时，药代动力学研究在剂量线性或比例关系可能提供有用信息。例如，药物在低浓度时基底到顶端方向有更高的转运速度，而在人体内呈现线性关系，使用体外方法的关注可能很少。对于生物药剂学
14、分类的应用，当满足下列条件之一时，可以假设一个明显的被动转运机制：A 药物在人体显示剂量（如相关临床剂量范围）和生物利用度测定（浓度-时间曲线下的面积）呈线性（药动学）关系。B 体内或原位渗透性表明在动物模型的灌注液的初始药物浓度（如0.01，0.1，和1倍量的最高剂量强度溶解于250ml）的测定不具依赖性。C使用一种适宜的能表达已知的外排转运蛋白（如P-糖蛋白）体外细胞培养的方法表明，供试液和转运方向（如在选择的药物浓度下基底到顶端与顶端到基底的转运速度没有明显的统计学差异）的体外渗透性在初始药物浓度下的测定（如0.01，0.1，和1倍量的最高剂量强度溶解于250ml） 不具依赖性。为了演示
15、一个应用于BCS应用程序的渗透性法的适用性，测试渗透性值和人类受试者药物吸收程度之间的顺序关系应该建立在使用足够数量的模型药物上。对于在人体内的肠灌流的研究，我们推荐使用六个模型药物。对于在动物体内或原位肠灌注的研究和体外细胞培养方法，我们推荐使用二十个模型药物。由于研究的多变性，为了提供一个可靠的药物渗透性估计值，应该有足够数量的人体、动物、离体组织样本或单层细胞用于研究。这种关系应当能精确区分肠道渗透性属性高和低。模型药物的吸收应当设定低（如50%）、中(如50-89%)、高（如90%）三个等级来演示一个方法的适用性。主办方可以从附件A提供的药物和/或化学品列表中选择化合物，也可以选择其他药品即在人体中具有可证明的吸收机制的和具有可靠的药物吸收程度估计的药品。在介绍了一种方法的适用性和维护相同的研究协议之后，针对原料药分类的后续研究，没有必要重新测试所有选定的模型药物。相反，一个低或高渗透性的模型药物应当作为内部标准（即，包
