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1、利伐沙班的临床应用一、 利伐沙班的作用机制:Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节,是共同凝血途径的第一步。每分子 Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶,因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。Xa因子抑制剂减少凝血酶生成,但不影响已经生成的凝血酶活性,对生理性止血功能影响小,与凝血酶相比,Xa因子作用比较单一,仅有促进凝血酶和炎症反应的作用,特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子,阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。二、 药效学和药动学特点:口服吸收迅速,2-4小时达血浆峰浓度(Cmax);血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性;口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。
2、15mg和20mg均应与餐同服,几乎完全吸收。血浆蛋白结合率较高,约92%-95%。主要通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢。13有活性的原型药物经肾脏清除,23被代谢为无活性的代谢产物,通过粪便和尿液排泄;平均终末消除半衰期为7-11小时。在髋关节置换患者的研究显示,利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠,且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。三、 临床适应症:1、 用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者,以预防静脉血栓形成2、 非瓣膜性房颤卒中四、 禁忌症:1、 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏2、 有活动性出血3、 伴有凝血功能
3、异常和有出血风险的肝损害,包括肝功能分级标准B和C级肝硬化4、 孕妇及哺乳期5、 Ccr15mlmin6、 血小板20109L五、 利伐沙班抗凝活性检测:利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积,与食物和药物相互作用少,无需常规监测凝血指标,临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用,但PT明显延长,可能提示出血风险增加。尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能,但在特殊情况下,如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差,可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。测定时应注明采血时间,服药2-4小时为峰浓度,
4、下次服药前为谷浓度。六、 利伐沙班的在特殊情况的使用:一围手术期1、 术前:长期使用利伐沙班的患者,如行择期手术,建议停用利伐沙班24h后手术,如需急诊手术,应停用利伐沙班至少12h(最好24h),如不能等待停药12h后进行,可检测抗Xa活性,病权衡出血风险和急诊手术必要性;低出血风险手术时,如体表脓肿切开或简单拔牙(不超过3颗),无需停药。应尽量避免在服药2-4h间进行有创操作。2、 术后:手术(择期或急诊手术)或有创操作后,如果病情稳定,且止血充分,可在术后8-12h给药,无需使用其他抗凝药物桥接3、 轴索麻醉(包括脊柱和硬膜外麻醉):脊柱或硬膜外麻醉时,抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿风险。
5、患者应至少停药24小时,否则不推荐进行轴索麻醉,应改为全麻。接受有创脊柱穿刺(如腰穿)的患者,利伐沙班给药需延迟24h4、 硬膜外留置导管:术后使用硬膜外留置导管的患者,如抗凝治疗有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险,不建议使用利伐沙班。二特殊患者1、 高龄:高龄(年龄75岁)既是血栓栓塞也是出血的重要危险因素。利伐沙在老年人中半衰期为11-13h,较年轻人(5-9h)延长。肾功能正常或Ccr50mlmin老年患者,推荐20mg po qd;Ccr:30-49mlmin老年患者,建议15mg po qd,并定期监测肾功能,建议年龄75岁且体重50kg的患者,建议15mg po qd2、 高出血风险患
6、者:对于HAS-BLED评分3的患者,建议剂量为15mg po qd3、 肾功能不全:所用非瓣膜性房颤患者应定期评估肾功能Ccr或肾小球滤过率轻度肾功能能不全Ccr:50-80mlmin,建议20mg po qd,并每年复查肾功能中度肾功能不全Ccr:30-49mlmin,建议15mg po qd,并每半年复查一次肾功能重度肾功能不全Ccr:15-29mlmin,慎用利伐沙班,如需使用,建议15mg po qd,并每3个月复查肾功能Ccr15mlmin,不建议使用利伐沙班,对已使用患者,如果肾功能恶化至Ccr15mlmin,应停药。4、 肝功能异常:轻度肝功能损害者无需调整剂量,禁用于凝血功能
7、障碍、出血风险高的肝病患者,包括肝硬化患者5、 非瓣膜性房颤合并急性冠脉综合症(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者:(一)服用利伐沙班的非瓣膜性房颤患者,发生ACS时,应暂停服用利伐沙班,并给予双重抗血小板治疗,但对于出血风险比较高的患者应先仅给予阿司匹林,在利伐沙班停药24h后再考虑DAPT治疗,STEMI:不推荐溶栓治疗,强烈建议直接PCI术,但若只能溶栓治疗,建议利伐沙班停药24h后再给予其他抗凝药:如普通肝素、低分子肝素等NSTEMI:建议利伐沙班停药24h后再行冠状动脉造影术和介入治疗(二)PCI:术中可同时使用抗凝治疗,推荐比伐卢定。但术后立即停药。七、利伐沙班不良反应处
8、理原则:(一)其主要不良反应为出血,其他常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。轻微出血包括:鼻出血、牙龈出血、月经量增多等;严重出血表现为消化道出血、肉眼血尿;危及生命的出血如颅内出血等。严重出血的发生率1%,根据出血严重程度和部位个体化处理:1、 发生轻度或局部出血时:首先应延迟或暂停给药,行局部压迫止血。2、 严重出血时停用利伐沙班,予以活性炭或洗胃,减少药物吸收。进行局部压迫,根据情况是否需要采取手术,给以补液、输血、血流动力学支持治疗等措施,必要时给予止血治疗,如凝血酶原复合物浓缩物(PCC)、新鲜冰冻血浆(FFP)、重组凝血因子Va。3、 危及生命的出血:停用利伐沙班,如可能手术止血,同时给予补液、输血、血流动力学支持等治疗,并积极给予PCC、FFP等止血治疗(二)药物过量处理:由于吸收程度有限,服用利伐沙班50mg会出现上限效应,血浆药物水平不会随剂量增大而进一步升高。如果剂量过大,应首先评估患者是否出血。无出血的患者,服药后短时间内可以使用活性炭或洗胃,减少药物吸收,监测相关的凝血指标,如发生出血,参考出血处理。