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1、沙利度胺联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效观察【摘要】 目的：探讨沙利度胺(反应停)联合化疗治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效及不良反应。方法：16例MM患者接受沙利度胺联合常规MP方案或VAD方案化疗3个疗程。以骨髓浆细胞和M蛋白比例、血红蛋白、血尿素氮、血钙等定量作为治疗前后观察指标。结果：部分缓解10例，有效4例，无效2例，总有效率为。常见不良反应为皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头昏、四肢麻木和下肢水肿等。结论：沙利度胺联合化疗方案治疗MM反应率高，不良反应少，耐受性好。【关键词】 沙利度胺；多发性骨髓瘤；疗效 多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性克隆性增殖性疾病。为中老年常见的血液系统恶性肿瘤。传统联合
2、化疗及干扰素治疗对大多数患者均只能取得部分缓解，且缓解时间较短，不良反应大。特别是多次化疗后，骨髓瘤细胞大多出现多药耐药，导致化疗效果不满意，甚至无效。1999年Singha等1首先报道沙利度胺(thalidomide，商品名反应停)治疗复发及难治性MM 取得满意疗效，且不良反应小；无论在初治还是在那些难治或复发的患者，均有较好疗效2。笔者应用沙利度胺联合化疗方案治疗16例MM患者。取得了较好的临床疗效，现报道如下。 1 资料与方法病例选择选择MM患者16例，均为2003年6月至2007年6月本院收治的住院或门诊患者，其中男性12例，女性4例，年龄25岁81岁，平均年龄62岁。患者既往曾用不同
3、方案多疗程化疗，但未缓解或缓解后复发。 全部病例均经临床、骨髓细胞学检查、血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)等确诊，MM诊断标准见参考文献3，其中IgG型7例，IgA型5例，IgM型3例，轻链型1例。MM患者按Durie Salmon分期法4：期1例，期5例，期10例。 治疗方案口服沙利度胺(25 mg/片，江苏常州制药厂生产)，初始剂量从75 mg小剂量开始，逐渐增加剂量，2周后增加到治疗剂量200 mg400 mg，1次/d，睡前顿服。在服用沙利度胺期间每间隔4周联合化疗1次，方案选用常规剂量MP方案或VAD方案，化疗3个疗程，25 d为1个疗程。观察指标治疗前做血常规、血沉、24 h尿蛋白定
4、量、肝肾功能、血钙、蛋白电泳、血或尿M蛋白、骨髓象，常规头、胸和骨盆X线摄片。以骨髓浆细胞和M蛋白比例、血红蛋白、血尿素氮、血钙等定量作为治疗前后观察指标。疗效标准直接标准血清或尿M蛋白与治疗前相比减少50以上。间接指标：骨髓中浆细胞减少80以上或降至5以下，血红蛋白(Hb)上升20 gL或血细胞比容(HCT)上升(不输血情况下)并持续1个月以上；血钙( mmolL)降至正常；血尿素氮(BUN， mmolL)降至正常；日常生活自理状况改善2级以上。总疗效评定部分缓解：血清或尿M蛋白与治疗前相比减少50以上且符合2项以上间接指标。进步：血清或尿M蛋白比治疗前减少2050或至少符合2项间接指标。无
5、效：未达到进步要求，或只有一项间接指标符合要求。统计学处理数据以均值标准差表示，计量资料采用t检验进行组间比较分析。2 结果疗效观察部分缓解10例()，进步4例(占)，无效2例(占)，总有效率为%，其中10例均在4周内起效。治疗过程中，M蛋白下降50以上者为11例 ，其中6例达正常范围。起效后M蛋白缓慢下降或保持相对稳定。治疗后平均Hb浓度、浆细胞比例均有明显改善，见表1。表1 沙利度胺联合化疗MM治疗前后各项观察指标的变化注：与治疗前比较，*，#。不良反应常见不良反应有皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头昏、四肢麻木、下肢水肿等。上述反应程度较轻微，给予对症治疗后均能缓解。3 讨论 近年来MM治疗取得
6、了较大的进展，如大剂量化疗、放疗加自体造血干细胞移植。但对于50岁以上、全身条件差或无条件行大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗的MM患者仍以化学治疗为主。但化疗具有毒副作用大、最终不可避免导致耐药性产生的缺点。近年来研究发现血液系统恶性肿瘤包括AL和MM有骨髓血管增生现象，表现在骨髓微血管密度(MVI)增加，血清血管内皮生长因子(VEGF)水平增高，并与疾病的发生和预后有关。抗血管新生治疗已成为恶性血液病新的治疗策略5。 沙利度胺(thalidomide，商品名反应停)是谷氨酸衍生物，化学名称是N(2，6二氧3哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。单用沙利度胺治疗难治复发性MM疗效良好6。研究发现79，沙利
7、度胺主要是通过以下机制对MM的瘤细胞直接或间接产生抑制作用：沙利度胺为血管生成抑制剂，有很好的抗血管新生的作用，降低VEGF的血浓度，减少瘤细胞的血液供应，减少瘤细胞的增殖；可直接作用于骨髓瘤细胞和(或)基质细胞，抑制其增殖；可调节细胞表面粘附分子及影响其相互间作用，从而改变瘤细胞的生存；能影响瘤细胞和(或)基质细胞的多种细胞因子的分泌并改变其生物活性；作用于T淋巴细胞，抑制促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子(IL6、IL8、IL10、TNF)的分泌或降低其生物活性，激活NK细胞，发挥免疫调节作用；沙利度胺还可能通过减少MM患者VEGF的生成而发挥抗骨髓瘤作用。 本研究显示，使用沙利度胺联合化
8、疗治疗16例MM，总有效率为，部分缓解，进步。10例患者起效时间在服药后4周内，最快者3周；11例患者在2个月内M蛋白下降50以上，其中6例达正常范围。并伴骨髓中浆细胞的下降和Hb的上升。Barlogie等10采用沙利度胺联合化疗治疗10例难治性、复发性MM患者，其中9例接受过移植治疗，对化疗方案耐药，也取得了较好的疗效。研究认为，沙利度胺治疗MM不但抑制血管增生，还可诱导对马法兰、多柔比星和地塞米松耐药的MM细胞凋亡或停滞于G 期，通过抑制IL6增强地塞米松的抗瘤作用而发挥疗效。因此，沙利度胺与化疗药合用，既能抑制肿瘤细胞，又破坏了肿瘤赖以生存的微环境，疗效可明显提高。 本组不良反应以便秘、
9、嗜睡、乏力为主，这些不良反应均为一过性，大部分患者可以耐受，必要时可减量应用，无需停药。沙利度胺作为一种生物制剂，没有常规细胞毒药物的不良反应，我们的资料也未发现沙利度胺联合化疗治疗MM出现骨髓抑制现象，可联合应用。 【参考文献】 1Singhal S，Mehtal J，Desilcan R，et alAntitumor activity of thalidomide in refractory mohiple myelomaJN Engl J Med，1999，341(21)：15651571 2GIasmacher A，von LilienfldTool MThe current stat
10、us of thalidomide in the management of multiple myelomaJAeta Haematol，2005，114(Suppl 1)：33张之南，沈悌血液病诊断及疗效标准M第2版北京：科学出版社，1998：3733804Dude BG，Salmonclinical staging system for multiple myelmaJCancer,1975，36(3)：842854.5袁宇宁，张星星，朱绮文.沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究J临床血液学杂志，2004，1(4)：2092116Singhal S，Mehta J，Desik
11、anR，et alAntitumor activity of thalidomide in refractory multiple myelomaJN Engl J Med，1999，341(21)：156515717Rajkumar SV，Kyle RAAngiogenesis in multiple myelomaJ.Semin Oncol，2001，28(6)：5605648Kneller A，Raanani P，Hardan I，et alTherapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients the rival
12、 of an old drugJ.Br J Haemaatol，2000，108(2)：3913939Barlogie B，Zangari M，Spencer T，et alThalidomide in the management of multiple myelomaJSemin Heratol，2001，38(3)：25025910Ba rlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et alEetended survival in advanced and refractory multiple myeloma after singleagent thaliodomide：indentification of prognositic factors in a phase 2 study of 169 patientsJBlood，2001，98(2)：492494.
