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1、依诺肝素钠注射液【成分】化学名称：依诺肝素钠分子量：平均分子量介于3800-5000道尔顿之间。辅料：注射用水【性状】本品为无色至淡黄色的澄明液体。【适应症】预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓 形成。治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床病症不严重，不包括需要外科手术 或溶栓剂治疗的肺栓塞。治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。【规格】600kiL:60 mg(6000U)【用法用量】预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死 时应采用深部皮下注射给予依诺肝素
2、；血液透析体外循环时为血管内途径给药。本品为成人用药：禁止肌内注射每毫升注射液含10000IU,相当于100 mg依诺肝素。每毫克(0.01 ml)依诺肝素约等于 IOOIUo皮下注射技术:根据患者体重调整依诺肝素的注射剂量，注射前需将多余量排出，而在 注射之前无需排出注射器内的气泡C预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左、右腹壁的前外侧或 后外侧皮下组织内交替给药。注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死），贝拉普罗，氯比格雷，依替巴肽，依洛前列素.嘎氯匹定，替罗非班。【药物过量】-意外的过量皮下注射本
3、品有导致出血并发症的可能。假如出血，某些患者可能需使用鱼精蛋白硫酸盐治疗，但需考虑以下因素:其疗效远低 于其用于普通肝素过量时的疗效。由于不良反响（特别是过敏性休克），鱼精蛋白硫酸盐的利 益/风险比率应在使用前详细评估。鱼精蛋白给药量依赖于:注射的肝素剂量（如果上次给予依诺肝素在8小时内，鱼精蛋 白100抗肝素单位可中和低分子肝素100IU）；- 注射肝素后的时间，如果依诺肝素钠给药后8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时, 那么每100IU的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50抗肝素单位。- 如果依诺肝素钠注射后12小时以上，那么不需要注射鱼精蛋白。这些建议主要针对肾功能正常接受重复给药的患者。通过缓慢
4、静脉注射鱼精蛋白（硫酸盐或盐酸盐）产生中和作用。但是，抗Xa活性并不能 完全被中和。而且，由于低分子肝素的药代动力学特点，中和作用是短暂的，因此可能需要 将计算出的鱼精蛋白总剂量在24小时分屡次注射（2到4次）。- 原那么上，即使是大剂量低分子肝素在服用后也不会出现严重后果（没有事件被报道），主 要原因是低分子肝素经胃肠道吸收非常低。应告之医师用药情况以防过量或毒性反响。【药理毒理】药理治疗分类：抗血栓形成药。- 依诺肝素是一种低分子肝素，它将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开。主要特点是相 对于抗凝血因子II a即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高。对于依诺肝素，这两种活性比值 是 3.6O- 预防
5、剂量，其不会明显影响aPTTo-治疗剂量，在活性峰值时，其可以将aPTT时间比对照时间延长1.5至IJ 2.2倍。aPTT 时间延长反映了残留的抗凝血酶活性。目前尚无在动物中进行的长期研究说明依诺肝素潜在的致癌作用。在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、人类淋巴细胞染色体畸变试验等体外 试验，以及大鼠骨髓染色体畸变试验等体内试验中，均未发现依诺肝素具有致突变作用。皮下给予每日最多20 mg/kg的依诺肝素并不影响雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖 能力。在怀孕大鼠和兔中每日皮下给予最多30 mg/kg的依诺肝素进行致畸研究，未发现依 诺肝素的致畸作用或胎儿毒性。在给予大鼠和狗每日15 mg/
6、kg依诺肝素，共13周皮下注射的毒性研究中，以及在 给予大鼠和猴每日10 mg/kg依诺肝素，共26周皮下和静脉注射的毒性研究中，除了抗 凝作用外，均未发现不良反响。【药代动力学】依诺肝素的药代动力学参数是分别在单次和重复皮下注射推荐剂量，以及随之单次静脉 注射推荐剂量时，通过对血浆抗Xa和抗II a活性的时间测定而评估的。生物利用度：经皮注射依诺肝素能迅速并几乎完全被吸收（几乎100%）。血浆活性峰值是 在给药后3至U 4小时之间。血浆活性峰值（用IU单位表示）在预防剂量时为0.180.04（给 药2000IU后）和0.430.11（给药4000IU后），治疗剂量时为1.010.14（给药1
7、0000IU后）。静脉注射3000IU后，随之每隔12小时皮下注射100IU/kg,将导致首个抗Xa因子 的峰值水平为1.16IU/ml（n = 16）,平均暴露水平接近稳态的88%。在治疗的第二天到达稳态 水平。依诺肝素药代动力学特性显示在推荐剂量范围内为线性特点。组间以及组内患者间变化 很低。在健康志愿者进行重复每天一次皮下注射4000IU,在给药后第2天到达稳态水平， 并且平均依诺肝素活性高于单次给药后到达稳态水平约15%o单次给药药代动力学可预估 稳态下依诺肝素活性水平。在每天两次重复皮下注射100IU/kg后，在第3天和第4天达 到稳态水平，同时平均暴露水平高于单次给药约65%,最大
8、和最小抗Xa活性分别为1.2和 0.52IU/mlo根据依诺肝素钠药代动力学特点，可估计出稳态下的差异以及治疗范围内的差 异。在皮下注射后，血浆抗II a活性低于抗X a活性10倍。平均最大抗II a活性约在皮下 注射后3到4小时,每天两次重复皮下注射100IU/kg剂量后其活性为0.13 Alla IU/mlo当依诺肝素和溶栓药物合用时，未发现药代动力学间相互作用。- 分布：依诺肝素抗x a活性分布容积约5升，接近于血液容积。- 代谢：依诺肝素主要是经肝脏代谢（脱硫作用、解聚作用）。- 清除：皮下注射给药，低分子肝素的表观抗xa活性清除半衰期高于普通肝素。依诺 肝素清除方式为单相的，单次皮下
9、注射后半衰期约为4小时，重复给药后半衰期约为7小 时。低分子肝素中，抗II a活性血浆衰减快于抗Xa活性。依诺肝素以及其代谢产物是通过肾脏（不饱和机制）以及胆汁途径清除。包括抗Xa活性分子的肾脏清除占给药剂量的10虬肾脏总的活性和非活性成分排泄率占给药剂量的40%o【贮藏】25 C以下，密闭保存。起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。一般建议：由于肝素有诱导血小板减少症(HIT)的风险，因此治疗期间需常规监测血小板 计数。应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。- 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病当患者有中度血栓形成危险时(如腹部手术)，本品推荐剂量为2000IU(0.2 ml)或 4000IU04ml
10、),每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射， 当患者有高度血栓形成倾向时(如矫形外科手术)，本品推荐剂量为术前12小时开始给药, 每日一次皮下注射4000IU(0.4 ml)o在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警 告。依诺肝素治疗一般应持续7至10天。某些患者适合更长的治疗周期，假设患者有静脉 栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中， 连续3周，每日一次给药4000IU是有益的。- 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000IU(0.4ml)。依诺肝
11、素治疗最短应为6天, 直至患者不需卧床为止，最长为14天。- 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床病症不严重任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。用法和剂量：依诺肝素可用于皮下每日一次注射150IU/kg或每日两次100IU/kgo当 患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药100IU/kgo在体重高于100 kg或低于40 kg的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高 于100 kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40 kg的患者，出血的 风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依
12、诺肝素 治疗应该不超过10天，包括到达口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能到达目的(见【注 意事项】：血小板监测)。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。- 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次100IU/kg,每12小时给药一次，应与阿司匹林同 用(推荐剂量：最小负荷剂量为160 mg,之后每日一次口服75至325 mg)。般疗程为2至8天，直至临床病症稳定。- 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成推荐剂量为100IU/kgo对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量，即双侧血管通 路给予依诺肝素50IU/kg或单侧血管通路给予75IU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血 管通
13、路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白 环时，应再给予50至100IU/kg的剂量。【不良反响】与其它药物相同，本品可产生不同程度的不良反响：- 出血:相关危险因素：年龄，肾功能损害，体重过低。未遵循治疗建议，特别是未能根 据体重调整剂量。使用任何抗凝剂都可产生此反响：有出血倾向的器官损伤，影响凝血的药物（【注意事 项】），腹膜后及颅内出血，某些情况是致命的。出现此种情况时，应立即通知医师在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉时，使用低分子肝素，极少有椎管内血肿的报导。这些不良 事件会造成不同程度的神经损伤，包括长期或永久的瘫痪。（【考前须知】）o- 皮下注射后注射部位可
14、能血肿。如果没有遵循推荐的注射方式或没有使用合理的注射 用品可能增加此类风险。局部注射部位瘀点、瘀斑极少报导注射部位出现坚硬炎性结节，几 天后缓解不需停止治疗。除非注射部位引起皮肤坏疽（包括不可逆的皮肤损伤）。以上现象通 常先出现紫瘢（皮肤小范围出血）或红斑（红色炎性皮疹），渗出及疼痛。应停止治疗。- 局部或全身过敏反响尽管极少出现，也可发生皮肤（疱疹）或全身过敏现象。- 血小板成少症（血小板计数异常降低）：在极少病例中，发生免疫性血小板减少症伴有 血栓形成（静脉中有凝块）。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（组织缺氧坏死）或肢体缺血（供 血缺乏），应立即通知医师。- 可能出现无病症性和可逆性血小
15、板数量升高。- 使用本品治疗几个月后可能出现骨质疏松倾向（骨脱矿质导致的骨脆症）。- 增加血中某些酶的水平（转氨酶）。- 曾有出现高钾血症的报导。- 由于皮肤高度过敏反响出现罕见血管炎的事件。当出现任何未提及的不良反响时应立即向医师或药师咨询。【禁忌】以下情况禁用本品：- 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏- 出血或严重的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外）-有严重的II型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致（以 往有血小板计数明显下降）- 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤- 临床显著活动性出血- 脑出血- 由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者（测量体重，按 Cockcroft公式，肌酊清除率约30 ml/min（见【考前须知】）0对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。- 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。本品不推荐用于以下情况：- 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72小时内注射依诺肝素。无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量 的疗效尚未建立。- 轻到中度肾功能损害（肌酊清除率在30-60 ml/min）- 难以控制的动脉高压- 急性感染性心内膜炎（一些栓
