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1、剖宫产瘢痕妊娠发病机制及影响因素安瑞【摘要】剖宫产瘢痕妊娠(CSP)是一种特殊部位的异位妊娠,为剖宫产的远期并发 症之一,可导致子宫破裂、大出血等严重并发症的发生.近年来,随着我国“两孩”政 策的放开及剖宫产率的逐年上升,CSP发病呈上升趋势本文对CSP发病机制及影响 因素进行综述，旨为寻找减少CSP的干预措施提供依据.期刊名称】 中国计划生育学杂志年(卷),期】 2018(026)007【总页数】4页(P643-646)【关键词】 剖宫产瘢痕妊娠;发病机制;影响因素【作 者】 安瑞【作者单位】 首都医科大学附属北京妇产医院 100006【正文语种】 中 文子宫剖宫产瘢痕妊娠(CSP)是指孕囊
2、种植于剖宫产术后子宫瘢痕处的一种特殊部位的异位妊娠1。由于子宫峡部肌层薄弱，加之剖宫产切口处瘢痕组织缺乏收缩力， 在流产或刮宫时断裂的血管不能自然关闭，可发生大出血，最终导致子宫切除，甚至危及患者生命。国外文献报道CSP与正常妊娠之比为1:18001:2216,占异位妊娠的6.1% ；国内文献报道CSP与正常妊娠之比为1:1368,占异位妊娠的1.1%2-3。近年来，随着国内“两孩”政策的实施及剖宫产率的逐年上升，CSP 发病呈上升趋势。然而，目前CSP的发病机制尚未完全明确，对其预防和治疗也 缺乏针对性与前瞻性，许多临床工作者及科研学者从不同角度探寻其发生机制及相 关因素，笔者对相关文献进行
3、综述。1 CSP发生的相关机制1.1 窦道与壁龛和裂隙假说Einenkel等4发现，在剖宫产瘢痕纤维肌肉组织中可以见到滋养细胞,并且在剖宫产 术中发现瘢痕处周围只有结缔组织却没有子宫肌层和底蜕膜。因此，认为,CSP最有 可能的形成机制是由于子宫剖宫产术后瘢痕的愈合不良,造成微管通道或裂缝的形 成,从而使受精卵在该处着床,进而在胚胎发育时子宫肌层受到滋养细胞侵入或被穿 透5。子宫的其它手术,如刮宫术、肌瘤剔除术、子宫成型术、宫腔镜检查，甚至 手取胎盘都可能造成子宫的损伤，致宫腔内出现异常的窦道或裂隙6。子宫下段 剖宫产术后3个月经阴道超声检查测量剖宫产子宫瘢痕的大小与厚度，发现半数 以上患者瘢痕
4、处肌层变薄且失去连续性，有微小裂隙存在， 即瘢痕愈合存在缺陷。 阴道超声的特征表现为瘢痕处血流呈三角形聚集征7。剖宫产瘢痕的形成有多个重要环节，各个环节又需要多种因子的调控，主要有转化 生长因子P(TGF-、结缔组织生长因子(CTGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF )。TGF-pi、TGF-02和TGF-阳是人体组织中主要表达的TGF的3个亚 型。TGF-P1可促进瘢痕增生，TGF-P3则抑制TGF-门的表达邛1/阳比值增加 可促进切口愈合，同时也会导致瘢痕增生8。Pollio等9发现在剖宫产术后短期 内发生CSP的机制可能是由于TGF-P1不表达或表达减少，TGF-P3的过度表达， 抑
5、制瘢痕形成，延缓切口愈合，造成瘢痕缺陷。而对既往较长时间内(1 5年)有1 次剖宫产史的病例研究中发现，瘢痕缺陷可能与TGF-P1表达增加，TGF-P3的表达 明显降低有关10。此外，一些金属蛋白酶也能够影响瘢痕组织的结构与功能。其中，基质金属蛋白酶 9(MMP-9 )可导致剖宫产瘢痕缺陷；基质金属蛋白酶组织抑制物1(TIMP-1 )则 可抑制金属蛋白酶活性。李琼等11 研究发现，MMP-9在CSP患者的子宫平滑 肌组织中表达增加，TIMP-1表达减少，二者比值增加，使得瘢痕处薄弱，促使 CSP发生。1.2 滋养细胞行为生物学假说子宫内膜容受性(ER)是指子宫内膜对胚胎着床的接受能力。在胚胎具
6、有良好的着 床能力的前提下，子宫内膜容受性的建立是决定胚胎植入成功与否的关键因素，只 有当子宫内膜具有良好的容受性时，才能使胚胎完成定位、黏附、侵入等着床过程 12-13。胚胎着床存在一个极短暂的窗口期，称为“植入窗”期，在“植入窗” 期子宫内膜表现出最大的容受性14。多项研究表明，人类的“植入窗”期在排卵 后的第79天(即月经周期第20 23天)15。在这一时期，胚胎发育到胚泡阶 段，子宫内膜也增殖分化到可容受状态，二者的同步性是保证胚胎成功植入的必要 条件，这种时间和空间上的“同步性”是通过类固醇激素、细胞因子、黏附分子、 免疫细胞、生化因子网织的共同精细调节实现的16。目前大量国内外文献
7、报道了 与子宫内膜容受性相关的因子，如TGF-P、整合素av3、白血病抑制因子(LIF)、 骨桥蛋白(OPN)、MMPs-9 和 TIMP-1 等17。有研究表明，TGF-P1在子宫内膜中的表达呈周期性，在胚胎着床的窗口期，通过 自分泌和旁分泌的调节机制促进胚胎着床18。LIF目前被认为是介导人胚泡着床 最关键的细胞因子之一，人LIF mRNA及蛋白质一般于月经周期黄体期在子宫腺 上皮高表达，尤其在月经周期的第19-25天分泌量最大，而此时正是胚胎植入期 19-20。另外有研究表明，整合素P3直接参与了胚泡与子宫内膜间的黏附，蜕 膜细胞上的整合素与滋养细胞产生的细胞外基质黏附，参与胚胎细胞外基
8、质的构建， 影响滋养细胞的发育与分化，从而促进滋养细胞的浸润和迁移21。骨桥蛋白 (OPN)表达于子宫内膜，参与胚胎着床及胚胎发育的过程，是子宫内膜基质蜕膜化 的标志。OPN受体aVp3特异性地表达于子宫内膜种植窗，是子宫内膜容受性的 标记。Lessey等22提出了胚泡植入的“三明治”模型:胚泡表面和子宫内膜表面 表达的整合素作为OPN的受体，与OPN结合，从而使胚泡向子宫内膜黏附。在“植入窗期”, 子宫内膜表面整合素因为得到甾体激素和一系列细胞因子、生长因 子的调控, 表达增加,亲和力提高,使子宫内膜达到最大容受状态。同时,胚泡滋养层 细胞表面同样表达整合素分子。两者都与OPN结合,这样就形
9、成了一个识别复合 物:OPN处于两整合素分子之间,介导了胚泡与子宫内膜的交互对话23。 剖宫产瘢痕妊娠中，子宫内膜的损伤导致宫腔内膜准备不完善，而瘢痕处相关因子 的改变导致子宫内膜局部容受性改变，存在利于胚胎着床或植入的组织结构或生物 分子等微环境，使孕卵延迟着床，着床于子宫下段瘢痕处。1.3 损伤与炎症反应假说 剖宫产等有创操作，使局部子宫内膜或肌层的损伤、感染机会增加，因此也不排除 子宫切口部位某种慢性炎症因子可能对受精卵产生趋化作用，使其在此着床。通过 胎盘和内膜移植实验发现，胚胎倾向于种植在上皮暴露的瘢痕处，而此处正存在内 膜局部损伤和炎症反应24。Gnainsky等25 发现，一定程
10、度的子宫内膜损伤能够调动机体的炎症及损伤修复 反应，加速子宫内膜的着床准备，提高胚泡植入的成功率，许多细胞因子及免疫细 胞被证实在这一过程中发挥了重要的作用。有研究表明，受损的子宫内膜能够分泌 多种促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子a(TNF-a)及巨噬细胞炎性蛋白1 B(MIP-1B), 一方面这些炎症因子能够促进单核细胞转化为巨噬细胞和树突状细胞，增强滋养细 胞对子宫内膜的侵袭能力；另一方面炎症因子还能够增强子宫内膜黏附分子的表达 如OPN，从而增强子宫内膜与滋养细胞的相互识别与黏附，促进受精卵的着床 26。 剖宫产后子宫切口的愈合与异物反应使得局部的慢性炎症反应持续存在，促炎症因 子的分泌、炎
11、症细胞的募集、黏附分子的表达使受精卵更倾向于植入瘢痕结缔组织 也可能是发生CSP的机制之一。目前多数学者认为，咅0宫产切口愈合过程中，瘢痕形成相关因子如TGF-pi、TGF- 阳、MMP-9等的表达异常，导致切口愈合不良，形成通向宫腔的微小管道或裂 隙，妊娠绒毛穿透损伤的子宫内膜，在微小管道或裂隙中种植，可能是造成CSP 的主要原因。2 CSP发生的影响因素比较公认的CSP发生危险因素包括：多次手术史（剖宫产术或子宫肌瘤切除术）、 人工流产史、距前次咅宫产时间等。 多次咅宫产术（2次）使切口处子宫内膜严重 受损，受精卵种植于此处，发生子宫内膜间质蜕膜化不足或者缺陷，妊娠滋养细胞 则直接侵入子宫
12、下段前壁肌层组织，随着胚胎绒毛的逐渐发育，胚胎绒毛与既往受 损的子宫肌层发生粘连、植入，甚至穿透子宫壁。有学者认为，多次咅宫产手术导 致子宫切口愈合不良，是发生CSP的高危因素27。国外研究表明，剖宫产次 数2次患者，其CSP发病率高达40%72%2刀。陈雯等28通过多因素 logistic回归分析得出人工流产史的OR为4.626，位于相关危险因素的首位，而 郭华等29 报道人工产流史位于CSP相关危险因素第二位，可能与逐年增加的人 工流产有关。人工流产、既往有子宫肌瘤剔除等相关手术操作，损伤子宫内膜，使 子宫内膜修复不佳、血运不良，导致子宫肌层连续性中断，产生通向宫腔的裂隙或 窦道，同时子宫
13、内膜的损伤使相关因子发生改变，导致瘢痕处子宫内膜容受性改变， 使受精卵着床后发生血供不足，妊娠绒毛为获取营养与血供，向子宫下段既往剖宫 产切口瘢痕处延伸种植，从而增加CSP发生风险。另外，人工流产、咅0宫产术等 手术操作导致子宫内膜损伤，很容易引发子宫内膜发生脱膜反应，导致炎症发生， 最终促使炎症因子的形成，使得黏附分子表达进一步促进受精卵倾向于植入瘢痕组 织中。Naji 等30认为，后位子宫容易导致子宫下段切口处局部血流灌注减少，不平衡的 血流灌注使瘢痕部位组织供氧减少，瘢痕形成过程中，血管生成明显减少，从而影 响局部胶原的产生及愈合，而臀先露剖宫产患者子宫下段形成欠佳，两者皆影响瘢 痕的愈
14、合，均是CSP的高危因素。子宫切口缝合方式可能与CSP发病有关。Sevket等31 研究认为，单层连续缝合可能较双层缝合更易导致CSP发生，分析 按子宫生理解剖层次分层缝合方式有利于切口边缘良好对合，利于切口肌性愈合， 降低裂隙、窦道形成的可能，降低CSP发病风险；而单层缝合易使切口边缘对合 错位，不利于切口的愈合，从而增加CSP发生风险。研究表明，子宫下段剖宫产术后，患者再孕间隔时间延长，利于子宫瘢痕愈合，随 着间隔时间延长瘢痕不断退化，瘢痕原组织结构明显消失，距离前次剖宫产间隔时 间越短，CSP发病风险越高。3 总结目前CSP的发病病因和机制仍未十分清楚。CSP是一种剖宫产术后的远期严重并
15、 发症，其发病相对隐匿，而又具有子宫破裂、大出血甚至危及生命的高风险性，因 此，瘢痕子宫女性应在受孕前及孕早期，常规进行彩色多普勒超声检查，对筛查出 的 CSP 应尽早终止。此外，针对其发病相关危险因素做到有效预防也很有必要， 做到防患于未然，对具备上述高危因素者需及早干预。对于既往剖宫产者，于孕晚 期详细询问前次剖宫产史， 严密观察患者体征， 结合超声影像检查， 选取合理的 分娩方式与时机，减少CSP的风险。同时，对CSP发病机制及相关因素更为详尽 深入的研究仍然是临床及科研工作者的重要任务之一32。参考文献相关文献】1 Cali G,Timor-Tritsch I E.Outcome of
16、 Cesarean scar pregnancy managed expectantly: systematic review and meta-analysisJ.Ultrasound in obstetrics & gynecology, 2018;10:169-175.2 Gibbons L，Belizan JM，Lauer JA，et al.Inequities in the use of cesarean section deliveries in the worldJ.Am J Obstet Gynecol，2012,206(4):331.e1-331.e19.3 任彤，赵峻，万希润剖宫产瘢痕妊娠的诊断及处理J.现代妇产科进展，2007,16 (6) :
