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1、知情批准书知情告知页研究题目基于NGS的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂与“金原则”措施（核型或FISH）等效性对比的多中心临床研究申办者CRO序康医疗科技（苏州）有限公司 上海泰格医药科技有限公司方案编号YKCT01 方案版本号及版本日期1.0 年2月 2日研究机构名称西北妇女小朋友医院（陕西省妇幼保健院）研究机构地址西安市后宰门73号重要研究者师娟子联系电话患者姓名缩写 患者筛选号受 试 者 须 知亲爱的受试者： 我们邀请您参与该项临床研究。在您决定与否参与这项研究之前，具体理解进行这项研究的目的及其对您的影响，对您很重要。请仔细阅读如下信息，如果您觉得有必要，可以与您的亲朋好友及家庭医生
2、就您参与这项研究之事宜进行商量。一旦您所有的问题都被解答、您对有关这项研究的解释阐明很满意、且您决定参与，您将被规定签订这份知情批准书。参与该临床实验是您的自愿行为，您可以批准参与，也可以不批准，同步您也可以随时自愿退出该临床研究。 该临床研究为“基于NGS的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂与“金原则”措施（核型或FISH）等效性对比的多中心临床研究”。该研究已通过了我院伦理委员会的审核，批准进行该临床研究。 1、为什么要参与该项研究？研究目的：本研究的重要目的是评估一种基于于高通量测序技术（NGS）的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒的检测性能，以该试剂盒检测试管婴儿过程中体外培养胚胎的囊胚
3、外滋养层细胞的脱氧核糖核酸（DNA），分析胚胎染色体与否存在非整倍体异常，与“金原则”检测措施（核型或FISH）成果进行比对，验证该试剂盒与“金原则”检测措施的等效性。 研究背景：合适的卵巢促排卵以及优质胚胎的挑选对试管婴儿的成功有重要影响。老式的试管婴儿过程中，植入胚胎的挑选重要依托医生在显微镜下对胚胎形态进行鉴定判断。依托这种措施，不少植入胚胎不能成功着床或持续妊娠，其重要因素之一是形态学评估较好的胚胎仍也许存在染色体非整倍体异常，因而失去了正常发育的能力。 染色体非整倍体异常是导致试管婴儿植入失败、流产、死胎的重要因素之一。胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术(PGS/PGD)是对体外培养，发
4、育至囊胚期的胚胎进行活检，然后对所获取的几种细胞进行染色体检测，以鉴定胚胎与否存在染色体非整倍体异常，进而挑选未发现异常的胚胎进行移植的一种胚胎优选技术。这一技术有助于提高患者的临床妊娠率。初期 PGS 措施多采用荧光原位杂交（FISH）技术。这一技术尽管有效，但限于技术的局限性，无法对人体所有22对常染色体及2条性染色体同步进行全面筛查。 本实验的研究产品是序康医疗科技（苏州）有限公司生产的基于高通量测序（NGS）技术措施的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒，该试剂盒采用多次退火环状循环扩增技术专利技术对囊胚期外滋养层数个活检细胞进行全基因组扩增，进而采用高通量测序技术（NGS）对人的所有2
5、2对常染色体和两条性染色体同步进行检测，从而鉴定胚胎中各染色体数目。前期的研究表白，基于多次退火环状循环扩增（MALBAC-NGS）技术的高敏捷性，稳定性和扩增均一性，该试剂盒检测成果精确可靠、反复性高，可为胚胎移植精确挑选出整倍体胚胎。为了获得系统的大规模临床实验数据，本研究对试剂盒的检测性能与“金原则”措施（核型分析与荧光原位杂交技术FISH）进行对比研究以验证其有效性，为将来的临床推广打下基本。 2、多少人将参与这项研究？本研究筹划在郑州大学第一附属医院、重庆市妇幼保健院、中信湘雅生殖与遗传专科医院、陕西省妇幼保健院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、广东省妇幼保健院 6家研究中心共招
6、募约 1000 例需行试管婴儿助孕的患者。 3、我个人参与该项研究持续多长时间？您参与临床实验的期限将根据您的胚胎与否可以被植入而定：如果实验选定的胚胎用待评估试剂检测发现至少有一例正常胚胎，医生将选择其中一种进行植入。然后，医生需要跟踪获取胎儿的羊水穿刺进行产前遗传学基因染色体筛查/诊断（NGS）及核型分析成果。这个过程大概在胚胎植入后的16至20周。如特殊状况未能获得羊水穿刺检测成果，则需要在新生儿出生时采集新生儿脐带血进行检查。4、该研究和既往治疗方式/措施相比，有何不同？优缺陷是什么？老式胚胎筛选的措施：形态学鉴定，有大量试管婴儿不能成功，因素是形态学鉴定不能 够拟定胚胎的染色体与否存
7、在数目异常。 本实验的研究措施：一方面按照临床常规进行形态学鉴定，形态学判断合格的胚胎进行考 核待评估试剂的检测，只有未发现染色体异常的胚胎才干被植入，很大限度上提高了试管婴儿的成功率。但待评估试剂目前在国内还没有注册上市，其判断成果的精确性有待进一步确认。本研究需要受试者接受单个冻胚移植。在胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）浮现之前，为提高试管婴儿妊娠成功率，临床上常常实行多胚（2-3个）移植。这样做尽管提高了妊娠机会，但也带来了多胎妊娠的母婴风险。胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）避免了异常胚胎的植入，提高了妊娠率，使多胚植入不再成为必要，相应减少了母婴风险。目
8、前，在应用胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）时只能采用冻胚移植，尚不能采用鲜胚移植。目前多数研究表白，冻胚移植的妊娠成功率高于鲜胚移植，同步对新生儿的出生体重、孕周、发育缺陷率、疾病率、胎儿畸形率进行比较无记录学差别。5、该项研究如何进行？第一部分：筛选环节，医生需要收集您与实验有关的病史，决定您与否适合参与此临床实验，医生将根据您的病史和胚胎体外培养状况决定您与否入组实验。第二部分：检测期，若您符合入选条件，医生将所有经临床形态学评估符合备选植入原则的囊胚期胚胎进行外滋养层细胞活检，然后由待评估试剂对活检细胞中所有的22条常染色体和2条性染色体进行检测，以鉴定细胞中（亦即相应的
9、胚胎中）与否存在染色体数目异常。存在有染色体数目异常的胚胎无法正常发育，不适于植入，我们将用荧光原位杂交技术（FISH）对这些异常胚胎活检后剩余的整胚进行检测验证。如果您所有的胚胎都存在有染色体数目异常，不适于植入，完毕荧光原位杂交技术（FISH）检测后您就完毕了本实验。如果有至少 1 个胚胎未发现任何染色体异常，医生将按照试管婴儿的常规流程选用一种检测成果为正常的胚胎植入母体。其他检测成果正常的胚胎将按照医学常规冷冻保存，同步我们不会再对该胚胎进行任何形式的解决。第三部分：随访期，胚胎植入后，医生将按常规对受试者进行妊娠监测，如果妊娠未成功且您尚有剩余正常胚胎冻存，可以重新植入并继续实验。如
10、果妊娠成功，我们请您在怀孕后第 16 周至20 周期间接受羊水穿刺，以便于医生对胎儿进行染色体核型分析，如特殊状况未能获得羊水穿刺检测成果，则需要在新生儿出生时采集新生儿脐带血进行染色体核型分析。6、在此项研究中我需要做什么？1) 夫妻双方共同签订此知情批准书，自愿接受单个冻胚移植。2) 在临床研究过程中谨遵医嘱，准时随访。3) 请在妊娠第16-20周回医院接受羊水穿刺检测，如特殊状况未能获得羊水穿刺检测成果，则需要在新生儿出生时采集新生儿脐带血进行染色体核型分析。7、参与这项研究后，有退出研究的权利吗？何时可以退出研究？以及退出有关事宜如何结算或解决？您参与本研究完全是自愿的。您有权随时退出
11、研究而不会遭到歧视或报复，您的医疗待遇与权益也不会受到影响。如果您决定退出研究，请您务必与负责实验的医生联系。8、也许被终结研究吗？若继续参与研究也许会对您的健康导致伤害，或您的状况已不适合继续参与实验，或您不能遵守实验方案的规定，您的医生可以终结您参与研究而不必得到您的批准。本研究的申办者也也许会出于安全或其他方面的考虑提前中断整个研究或对整个研究 做出限制。9、加入此项研究会产生何种副作用或风险？和其她治疗方式/措施重叠，会有何影响？患者也许被分派到的实验组别？如果您参与本研究，您的胚胎将按照临床常规进行形态学判断，形态学判断合格的胚胎用待评估试剂进行检测，只有经检测染色体正常的胚胎才被植
12、入。本研究是一种成对样本措施学对比研究，所有受试者和有效样本均接受同样的检测。本研究中的各项检测均在体外（母体外及胚胎外）进行，无额外风险，但是试管婴儿过程中的常规风险仍然存在。此外，本研究中还也许存在下列缺陷和局限性：l 由于活检技术、样本因素导致DNA 扩增不成功，无法获得检测成果；l 本检测措施不能排除染色体非整倍体以外的其她染色体异常，如染色体平衡易位等；l 虽然本检测措施的精确度很高，但仍也许存在检测成果假阳性或假阴性的风险；此外，与常规试管婴儿过程相似，也也许存在其他外界因素影响胎儿发育，因此常规产前检查仍不可忽视，孕妇须遵循医嘱进行羊水穿刺等产前筛查方式进行确认。 10、除了参与
13、本研究(或如果不参与此研究)，我尚有无可选的其她医疗方案？本次实验以外的替代诊断措施有哪些？如果您选择不参与本研究，您也可以选择使用 荧光原位杂交（FISH）、微阵列比较基因组杂交（arrayCGH）或者 SNP array 等措施进行胚胎植入前遗传学筛查，或者您选择不接受胚胎植入前遗传学筛查/诊断技术（PGS/PGD）检查，仅根据临床形态学移植原则进行胚胎移植。如果您决定不参与此临床实验，医生仍会向您建议适合的筛选措施。11、如果我在胚胎植入子宫前怀孕了怎么办？如果您在实验期间，胚胎植入前成功受孕，实验选定的胚胎用待评估试剂检测发现均为正常，您将不需要再继续参与本实验。而这些胚胎将为您冻存，
14、以备您将来植入。如果实验中选定的胚胎用待评估试剂检测成果为异常且适合于用作本研究的样本，将进行待评估试剂和对比措施的检测。12、参与该项研究有何好处？实验期间也许获得的免费诊断项目和其她有关补贴有哪些？1) 您可以获得免费的胚胎植入前非整倍体检测，运用目前最先进的高通量测序技术对胚胎的所有22条常染色体和2条性染色体进行检测，这将有助于帮您判断哪个胚胎最适合植入，在目前最先进的技术条件支持下，以最大也许植入染色体正常的胚胎，进而提高成功妊娠的机会，减少胎儿罹患染色体病的风险。2) 如果成功妊娠，您将接受免费的羊水穿刺G显带核型分析。同步，再次免费获得基于高通量测序技术的产前染色体检测（运用羊水
15、DNA），对胎儿染色体进行精细检测可以确认胎儿染色体与否存在异常，尽最大也许避免罹患染色体病的胎儿出生。3) 签订知情批准书通过筛选入组的受试者并且奉献了有效胚胎样本的受试者将获得合计人民币3000元补贴（涉及交通补贴、部分检查费补贴等）。补贴会在您完毕所需研究环节后发放。4) 签订知情批准书通过筛选入组的受试者，因胚胎不符合研究规定而退出的受试者仍可获得合计人民币1000元补贴（涉及交通补贴、部分检查费补贴等）。补贴会在您完毕所需研究环节后发放。13、如果我在参与研究过程中受到损害怎么办？与实验有关伤害的治疗和经济补偿有哪些？以及与否为我购买保险，哪类保险？由于本次临床实验的实验产品为体外诊断试剂、体外诊断试剂仪器及用于数据分析的软件并不直接接触受试者，不会产生针对受试者的不良事件或严重不良事件。针对受试者植入胚胎也许的检测假阴性成果和羊水穿刺的风险，申办方为您购买了商业保险，内容如下：终结妊娠保险金责任：保险期间内，被保险人植入的胚胎经胚胎植入前染色体非整倍体检测成果为正常染色体整倍体，植入成功妊娠后如果流产，其流产组织经二级甲等或以上公立医院通过全染色体微阵列、染色体核型分析或者高通量测序明确流产组织为染色体非整倍体异常，将赔付被保险人保险金人民币 5 万元。如果胎儿健康存活 12 周以上，在二级甲等或以上公立医院或具有产前筛查资质医院接受产前诊断（涉及羊膜腔穿刺术或经
