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1、摘 要研究背景：随着制药企业质量管理的深入发展，建立起一套符合 GMP 法规要求 又符合企业内部特点并且便于实施的变更控制系统显得尤为重要和紧迫。研究目的：本文通过研究变更控制体系的范围、目标、申请、评估、批准、实 施和关闭的全过程，来讨论如何建立有效的流程对变更进行有效的管理，并以一个 完整工程实例对如何在制药企业中成功实施工艺设备的改造变更控制进行论证。研究方法：应用 QbD 的概念来论证在实际的工程变更中以风险评估为核心，在 设计中充分体现对用户需求实现中潜在风险的规避和预防，以达到既要实现变更的 目的又要高度保证变更不会引发预期之外的结果。首先对法规的要求加以议论和讨 论，从而通过对一
2、例企业内部实际工程类变更的研究，深入浅出的研究变更管理的 看似简单流程的背后存在风险和规避方法。研究结果：通过研究得出医药企业在实施变更尤其是针对工程类变更，关键因 素是提出前设计，审核评估和批准后验证。因此在实际操作中应在建立好适当流程 的基础上，做好设计，客观评估变更对产品及工艺的安全性和有效性的影响。加强 验证管理水平，并最终完成变更计划中制定的所有行动是工程变更变更管理的核心 和实现质量体系受控的重要内容。研究结论：通过流程分析和重点潜在风险的评估，找到一种较为适合企业自身 应用的变更控制方法对企业实施工程类变更具有举足轻重的意义，对风险管理，进 而运用 QbD 的方法在变更实施前进行
3、有效的设计是整个变更成功的基础。本文同时 提供医药企业经常遇到的在线添加化学试剂实现 PH 值调整的实际案例参考。关键词：变更控制；在线添加；变更评估；验证；质量源于设计。IChange Control on Pharmaceutical Engineering Management-Example as on-line PH adjustment modification in recovery processAbstractResearch background: In order to improve quality management of a pharmaceutical comp
4、any, establishment of a change control procedure, which is not only in compliance with cGMP regulation but also convenient to implement, is very important and urgent. Research purpose: This paper studies the change control system in term of scope, target, application, evaluation, approval, implement
5、ation and procedure closure. . It also discusses how to establish an efficient system for process equipment modifications thru a practical engineering change exampleResearch method: Use QbD method to analyze the risk in actual engineering changes. In the design phase, the designer should make the co
6、rresponding preventive action to mitigate the risks in meeting URS requirements which not to cause unexpected adverse effects. Firstly t the paper assessed the regulatory requirement, then used the actual engineering change to demonstrate the potential risk mitigation in a comprehensive manner.Resea
7、rch result: Thru dedicated study, the critical factors for engineering change management were designed before initiation; unbiased evaluation and efficient validation were also conducted after change approval.It is recommended that making the proper design, doing the right evaluation, conducting suf
8、ficient validation and finally completing all the requested actions in change application for are critical to the success.Research conclusion: It is highly important that the pharmaceutical company shall establish a suitable change control management procedure. To utilize quality by design is the ke
9、y to success for change control management. Meantime, the research paper provides a practical case of adjusting pH online t which is very applicable in real world pharmaceutical process.Keywords: Change control, online adjustment, change evaluation, validation, QbD.目录第 1 章 引言11.1 研究背景11.2 研究目的11.3 应
10、用挑战11.4 变更控制的基本概念21.4.1 定义21.4.2 范围31.4.3 分类31.5 制药质量管理体系的架构和应用41.5.1 工艺性能与产品质量检测系统41.5.2 纠正和预防措施系统51.5.3 变更管理体系51.5.4 工艺性能和产品质量的管理评审51.6 变更控制在质量管理体系中的角色5第 2 章 研究设计72.1 研究方法72.2 数据来源72.3 变更管理的流程研究82.3.1 变更的发起92.3.2 变更的评估102.3.3 法规和客户通知的复核112.3.4 变更的执行112.3.5 变更的关闭12第 3 章 案例研究133.1 研究目的133.2 研究流程133.
11、3 用户需求说明 URS（USER REQUIREMENT SPECIFICATION）的编写143.3.1 运用 QbD（Quality by Design 质量源于设计）的方法建立 PH 设定点的正常运行范 围 NOR（Normal Operation Range）和确认可接受范围 PAR（Proven Acceptable Range）.143.3.2 具体 URS 的内容编写163.4 方案设计173.5 变更申请的准备和提交203.5.1 变更申请表203.5.2 任务列表223.6 变更申请的审核和批准243.7 变更实施253.7.1 安装及调试253.7.2 验证253.8 变
12、更的关闭26第 4 章 研究结果274.1 PH 值调整项目性能测试结果274.1.1 性能测试结果274.1.2 PH 值稳定时间284.2 变更管理的一些新的概念与做法探讨294.3 医药企业工程类变更管理的关键因素分析314.3.1 设计因素314.3.2 评估因素314.3.3 验证因素314.4 如何做到有效的管理324.4.1 良好的设计是关键324.4.2 对变更做到有效的评估334.4.3 验证是变更的试金石34第 5 章 对策与建议365.1 建立适当变更流程并实施365.2 变更质量源于工程设计365.3 引导进行有效的评估365.4 加强验证管理水平365.5 完善变更收
13、尾工作37第 6 章 结论38第 7 章 讨论39参考文献41致谢42第 1 章 引言1.1 研究背景随着制药企业的全球化和我国制药行业的发展，在制药企业内部建立起一套切 实可行的变更控制系统显得尤为迫切。由于当企业已经建立起验证的工艺和生产体 系后，任何来源于人、机、料、法、环、测等潜在影响药品质量因素的变化将会使 整个系统回到非验证进而非受控的状态。因此无论美国食品药品监督局（FDA Food and Drug Administration）还是欧盟药品质监局或是国际协调会议组织都对变更控制 极度重视，用很大篇幅去规范要求并给与实施指南解释。而在我国 10 版 GMP（Good Manuf
14、acturing Practice 药品质量管理规范）中已经对变更控制做了较为详细的规定， 填补了 98 版 GMP 对于变更控制的法规空白。但在实际生产活动中，大部分企业对 于变更控制作为关键质量管理的实施上还是处于启蒙阶段，在识别变更和进行管理 的整个过程中做的还是比较薄弱的。因此，在我国制药业大力发展的今天，研究并 在企业内部推行变更控制对于提升我国医药业的整体质量水准走出国门具有非常现 实的意义。1.2 研究目的变更控制在企业内推广实施的第一步是会参考法规的各项要求建立起一套变更 控制的规程，其中会描述变更管理的定义，范围，目的和如何进行提出、评估、实 施的具体流程。虽然在程序方面各企
15、业会有不同形式的些许差异，但总的方向是一 样的，实现受控的诉求也是一样的，但在不同细节之处流程的侧重会最终影响变更 管理的程度和完整性，本文力图讨论在细节方法上如何做来达到不同的和较为理想 的控制效果从而实现质量管理的应有目的。1.3 应用挑战在 GMP 法规的要求和规范指导下，如何应用本企业的程序准确从容管理好各种 方面的变更无疑对于企业管理者来说具有极大地挑战。尤其是如何运用 QbD（Quality1by Design 质量源于设计）的方法充分进行各种潜在的风险评估后再行动或许更是变 更管理的重中之重，也成为医药企业的终极目标，从而以变更在解决当前问题或提 高效率的同时可能会带来潜在的风险进行有效的认识，评估以及避免。本文将特别 议
