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1、本章学习重点 掌握CK的概念、共同特性 熟悉CK的主要种类 了解CKR及其特性、CK与临床的关系 细胞因子(cytokine,CK) 定义：细胞因子是由活化的免疫细胞或非免疫细胞合成和分泌的一类小分子多肽，具有非特异调节免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复等多种功能。 细胞因子研究历史 1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 形成细胞因子学（cytokinology） 成立专门学会，如国际细胞因子学会 创办专门杂志，如Cytokine等 已发现几十种细胞因子 许多国家开办了细胞因子的研制公
2、司 第一节 细胞因子概述 产生细胞因子的细胞主要有三类： 1.活化的免疫细胞 T、B细胞，NK细胞，单核/巨噬细胞。 2.基质细胞 骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等。 3.某些肿瘤细胞 白血病，淋巴瘤，骨髓瘤细胞等。 二、细胞因子的共同特性 1.理化性质 大多数CK是低分子量糖蛋白，单体形式。 2.作用局限性 通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。 3.分泌具有自限性 无刺激信号，合成立即终止。 4.产生具有多源性 同一种CK可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种CK。 5、作用具有高效性 极微量的CK（pM/L,10-12 M)就可发挥显著的生物学效应。 6、作用具有多
3、效性 一种CK可作用于多种细胞，产生不同的生理功能。 7、作用具有网络性 细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用。 8、作为细胞间的信号分子 CK与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统。 细胞因子网络 三、CK的生物学作用 1.介导天然免疫，参与抗感染和抗肿瘤 IFN可抑制病毒复制 2.调节T、B细胞活化、增殖和分化 IL-1/2/4/5/6/7/12等CK增强免疫功能 IL-4/10/13、TGF-?等CK抑制免疫功能 CK对B细胞活化、增殖、分化的作用 CK的生物学作用 3.调节炎症反应 IL-1/8和TNF等具有趋化作用 IL-1参
4、与发热反应 4.刺激造血细胞增埴分化 SCF/IL-3作用于早期造血干细胞 GM、G、M-CSF等作用于晚期干细胞 EPO作用于红系干细胞 CK的生物学作用 5.对肿瘤细胞的细胞毒作用 TNF、IL-1可直接抑瘤和杀伤肿瘤 IL-2/12等可增强巨噬细胞等的杀瘤效应 6.参与超敏反应和自身免疫病 IL-4诱导IgE的产生 TNF、IL-1、IL-6等参与自身免疫疾病 第二节 CK的种类及其主要活性 一、白细胞介素(Interleukin,IL) 是介导白细胞与其它细胞之间相互作用的一组细胞因子，主要由淋巴细胞和单核吞噬细胞产生，目前已发现20多种，已正式命名的有IL-1IL-29。 作用 调节
5、细胞生长与分化，促进免疫应答，介导炎症反应等。 二、干扰素(IFN) I型干扰素(IFN?,IFN?) II型干扰素(IFN?) 主要产生细胞 成纤维细胞和白细胞 活化T细胞，NK 主要诱生剂 病毒 抗原，促分裂原 对热稳定性 稳定 不稳定 对酸碱稳定性 稳定 不稳定 生物学作用 抗病毒，抗肿瘤 免疫调节作用 免疫调节作用(弱) 抗病毒，抗肿瘤(弱) 干扰素(IFN)的来源及作用 三、 肿瘤坏死因子(TNF) 分类与来源 TNF-(恶液质素)，活化的巨噬细胞产生 TNF-(淋巴毒素)，活化的T细胞产生 生物学作用 同源性36%，相同的受体，相同的生物学效应 中毒性休克 引起恶液质 抗肿瘤 促进
6、肿瘤生长 大剂量注射TNF?导致恶液质的小鼠模型 四、集落刺激因子(CSF) 能刺激不同发育阶段的造血细胞增殖分化,参与造血功能的细胞因子，称为集落刺激因子(CSF)。 产生细胞：活化T细胞，单核吞噬细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞等。 种类：G-CSF，M-CSF，GM-CSF，EPO，SCF，multi-CSF(即IL-3)等。 作用：刺激造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化。 集落刺激因子的作用 五.转化生长因子（TGF） 分为两类：TGF-和 TGF- TGF-是免疫抑制因子，可抑制多种正常细胞的生长。 六.趋化因子家族（Chemokine） 具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细
7、胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。 分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。 趋化因子引起的细胞形态的改变 七、其它细胞因子 各种生长因子(GF)：对各种细胞具有促生长作用的细胞因子。 表皮生长因子（EGF） 胰岛素样生长因子（IGF） 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 成纤维细胞生长因子（PGF） 血小板衍生的生长因子（PDGF） 第三节 细胞因子受体 CK必需同靶细胞膜上的细胞因子受体（CKR）结合后才能发挥相应的生物学效应。 一、CKR的共同特点 CKR分子都由胞外区、跨膜区、胞内区组成。 胞外区与CK结合，胞内区传递信号。 二、CKR家族 各种CKR的结构差异很大，因此将结构
8、与功能相似的CKR归类为一个家族。 CKR可分为5个家族： 造血因子受体家族 免疫球蛋白家族 TNF受体家族 TPK受体家族 趋化因子受体家族 造血因子受体家族 干扰素受体家族 免疫球蛋白家族 TNF受体家族 趋化因子受体家族 第四节 CK与临床 CK在临床上的应用有三个方面： 1.诊断疾病 某些特定CK的定性或定量检测 2.治疗疾病 IFN抗病毒治疗，IL-2抗肿瘤，EPO治疗贫血 3.预防疾病 各种CSF防治因放疗或化疗引起的白细胞减少和贫血等 CK与临床 疾病 细胞因子及受体缺陷 细胞因子表达过高 可溶性受体水平升高 治疗 补充和添加 阻断和拮抗 细胞因子的临床应用 感染性疾病 肿瘤 移
9、植物的排斥 血细胞减少症 超敏反应 自身免疫性疾病 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 细胞因子抑制剂的临床应用 可溶性TNF?受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF?抗体治疗肠道自身免疫炎症 已批准上市的基因重组细胞因子药物 正进行临床试验的基因重组细胞因子药物 CK研究进展 CK同各种毒素偶联后用于心脏和肾脏移植后的抗排斥反应； IL-2、IFN-?和TNF-?可以增强T细胞的活化，在临床上已有应用； 用IL-2培养的NK或Tc细胞，即LAK细胞已用于肿瘤的治疗； IL-12或IL-14
10、有可能用于过敏性疾病的治疗；动物实验证实，IL-4的单抗可抑制IgE的产生； 其它已广泛应用的有G-CSF 、GM-CSF、EPO、EGF、NGF等。 CK研究进展 缺失跨膜区和胞浆区的IL-1R，可以阻止针对同种异体抗原的TH细胞的活化，动物实验显示可延长心脏移植后的存活期。 重组IL-1Ra也能抑制TH细胞的活化 针对高亲和力IL-2受体?亚基的抗体可阻断TH细胞的活化和增殖，以及Tc的活化；能延长心脏移植大鼠的存活期。 通过基因突变技术得到的IL-2类似物，具有上述类似的功能。 CK的应用缺陷 要想达到有效浓度，全身使用时需要的量较大。 半衰期短，需要短期内重复给药（静注IL-2的半衰期
11、只有7-10min） CK的多效性会产生较为严重的副作用 其它：如前期投入大、制备困难、产量低等。 复习思考题 1、CK的主要种类有哪些？ 2、CK有哪些共同特性？ 3、名词解释： 细胞因子，IL，IFN 名称 适应症 IFN 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFN 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎 G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障碍性贫血 GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血 Epo 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 IL-2 癌症、免疫缺陷
12、、疫苗佐剂 IFN 多发性硬化症 IL-11 放化疗所致血小板减少症 干细胞因子(SCF) 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 EGF 外用药治疗烧伤、溃疡 bFGF 外用药治疗烧伤、外周神经炎 细胞因子名称 适应症 公司 IL-10 炎症,银屑病,Crohns 病,类风湿关节炎 Immunex，Schering-Plough IL-12 肿瘤，HIV感染，I型变态反应 GI Tpo 血小板减少症 GI，沈阳三生 TNF?变异体 肿瘤 国内多家企业 Flt3/flk3 Ligand(FL) 肿瘤 Immunex Myeloid Progenitor Inhibitory Factor-1
13、(MPIF-1) 肿瘤大剂量化疗 HGS TGF-? 慢性皮肤溃疡，多发性硬化症 Genzyme Keratinocyte Growth Factor-2 (KGF-2) 促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合；抗癌药物引起的粘膜损伤；炎症性肠道疾病 HGS MIP-1? 变异体 肿瘤化疗的骨髓保护作用 British Biotech OPG（osteoprotegerin）骨质疏松 Amgen 骨质疏松 Amgen Mulitkine（白细胞产生的细胞因子混合制剂） 转移性肿瘤 CEL-SCI B细胞刺激因子（BlyS） 免疫缺陷 HGS * 一、细胞因子的来源 现在可应用基因工程技术从工程细胞如大肠
14、杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。 大肠杆菌 细胞因子的基因 大肠杆菌表达 纯化 细胞因子 （产品） 作用于分泌细胞自身 自分泌 autocrine 作用于相邻细胞 旁分泌 paracrine 血液循环 远距离作用 内分泌 endocrine 肥大细胞 胸腺细胞 B IL-4 活化、增殖、分化 增殖 增殖 CK的多效性 Th1-Th2 分泌细胞因子的相互调节及其效应 B细胞 IgG 2a Tc 细胞 活化 巨噬细胞 活化 B细胞 IgM ，IgG 1， IgA， IgE 肥大细胞生长 嗜酸性粒细胞生长与分化 B 细胞，巨噬细胞 Th2细胞，肥大细胞 IL-12 IL-4 IL-10 IFN-g
15、Th1 IFN-g IL-12 IL-4 , IL-110 , IL-13 IL-2 IFN-g IL-2 IFN-g TNF-b IL-12 IL-3 IL-4 Th2 IL-10 IL-5 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 TH1 Mj IL- 4 骨髓基质细胞 IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞 IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF 单核细胞 TH2 B 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 IL-1 IL-8 TNF-a IL-1 TNF-a IL-10 IL- 4 IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b IL-4 IL-4 内皮细胞 IL-4 Tc IL-4 IL-2 IFN-g IL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞 IFN-g IL-2 IL-2 IFN-g IL-2 IL-2 IL-12 G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12 IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞 纤维母细胞 下丘脑 IL-1 TNF-a M-CSF GM-CSF IL-1 IL-6
