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1、华法林抗凝治疗的实际应用用药参考药物与临床、作用机制华法林的化学结构为3-（ a 一苯基丙酮）一4 一羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物 型）维生素K无法还原为有活性的还原型（氢醌型）维生素K,阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子II、训、IX、X的羧 化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。二、药效学和药代动力学华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90分钟后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期为3642 小时，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母
2、体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量的华法林以原型从尿排 出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。抗凝作用一般发生在给药后24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至7296小时，因此华法林不宜单独用于急性抗栓的情况。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法林 能达到有效抗栓水平。三、华法林的监测使用华法林必须监测国际标准化比值（INR）来调整用药剂量。
3、INR=PTRlSI其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）； PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（II）的下降，其半衰期约为72小时。由于因子训和蛋白C的半衰期短（68小时），应用华法林后，因 子训和蛋白C的水平很快下降，用药后早期测定的PT（INR）主要反映血浆因子训的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。换言之， 即便INR达到目标范围，由于因子II的水平尚未降低到有效水平，此时华法林的抗栓效果还未达标。（一）华法林的用药和剂量调整中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者应从2mg开始，每天一次口
4、服，目标INR依病情而定，一 般为 2. O 一 3. 0。不推荐使用初始冲击量，否则可使起抗凝作用的蛋白C活性迅速明显下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄、身体状况、患病史、治疗和用药史、生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应证, 多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用 华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法无效，也不是绝对安全。用药前常规测定INR，第3天必须测定INR，如果此时INR在1. 5以下，应该增加0. 5mg /
5、 d；如果INR在1. 5以上，可以暂时不 增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会 增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用华法林的剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依 据INR值，每次增减的量为O. 51mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的
6、原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR 数值。如果以往INR 一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3. 54. 0，可以暂时不调整剂量，37天后再查INR。I NR测定也不宜过勤。许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病 人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。（二）影响INR的部分因素某些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其他止血途径影响华法林的药代动力学。食物中维生素K 摄人和吸收
7、的波动影响华法林的疗效。肝功能不全使维生素K依赖的凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态如甲状腺功能亢 进增加凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是 保持富含维生素K的绿色蔬菜的摄入量相对平衡。1.疾病因素疾病等内源性因素直接导致血液的高凝或低凝状态，进而与华法林产生可能的拮抗或协同性作用。表l列出了增强和减弱华 法林抗凝作用的部分疾病。前者需考虑减少华法林剂量，后者需考虑增加华法林剂量表1影响华法林抗凝强度的部分疾病 延长凝血酶原时间、升高INR值的疾病血液恶病质、肿瘤
8、、发热、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、维生素K缺乏 缩短凝血酶原时间、降低INR值的疾病水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征2合并用药 合并用药，包括西药和中药，可能增强或减弱华法林的抗凝疗效，同时影响华法林的安全性。表2、3分别列出了增强、减 弱华法林抗凝作用的部分药物。前者需考虑减少华法林剂量，后者需考虑增加华法林剂量。中药在我国病人的用药中占有很大比例，表4专 门列出了可能影响华法林抗凝作用的部分中药。表2 增强华法林抗凝作用的部分药物分类增强作用A类 阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂（安妥明）、磺胺类药、丙磺舒B类 氯霉素
9、、别嘌吟醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑（灭滴灵）、西咪替丁c类 阿奇霉素、红霉素、克拉霉素（甲红霉素）、强力霉素、头抱类、萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、液体石蜡D类 奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍E类水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明F类链激酶、尿激酶、肝素注：A类药物与血浆蛋白的亲和力比华法林强，竞争结果使游离的华法林增多，抗凝作用增强；B类药物抑制肝脏微粒体酶，使华法林的代谢降低而增效；C类药物减少维生素K吸收和影响凝血酶原合成；D类药物能促使华法林与受体结合；E类药物干扰血小板功能，使抗凝作用更明显；F类药物具有溶栓或抗凝作用表3减弱华法林抗凝作用的部分药物分类减弱作用A类制酸药
10、、导泻药、灰黄霉素B类安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（安宁,眠尔通）、维生素KC类 维生素K、口服避孕药、雌激素注：A类药物抑制华法林的吸收；B类药物增加肝内微粒体酶的合成；C类药物包括维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子II、训、IX、X的合成。表4可能影响华法林抗凝作用的部分中药增强作用丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荆三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行减弱作用地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅根、
11、槐角、刺儿菜四、抗凝治疗的适应证（一）瓣膜病如无出血风险，所有的瓣膜病都应接受抗栓治疗（阿司匹林或者华法林）。周围血管栓塞在风湿性二尖瓣病变明显多于其他形式的瓣膜病, 据推测，在整个疾病过程中发生率至少为1/5。如合并房颤，则发生率比窦律者提高7倍。瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（55mm）,应长期口服华法林， 维持INR于2. O 一 3. 0,否则口服阿司匹林就可以了。（二）换瓣术后抗栓疗法换瓣手术后仍有较高的死亡率，除了与心脏功能和肺动脉高压有关外，血栓栓塞或者严重出血是致死或者致残的重要原因，主要因为没 有对这部分病人管理起
12、来，很好地监测、随访和正确合理地使用抗凝用药。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2. 53. 5。如果病人同时存在房颤或者在口服华法 林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2. O 一 3. 0。如果生物瓣置换病人同时合 并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3 12个月。其他情况长期口 服阿司匹林即可。（三）非瓣膜病性房颇房颤病人最根本、最有效的治疗措施是在治疗原发疾病的同时考虑药物或电复律，但如房颤发
13、生时间大于48小时，必须在复律前后抗 凝。如复律不成功或者复律后无法维持窦性心率，则必须考虑长期抗凝问题。多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人，不抗栓的病人年脑卒中发生率为4. 5%,而口服抗凝治疗的病人为1. 4%, 脑卒中的危险下降了 68%；抗凝治疗的病人大出血没有显著性增加；抗凝降低死亡率33%。阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降了 21%，年脑卒中发生率不用药组为8. 1%，阿司匹林治疗组为6. 3%。在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞） 47%，脑卒中危险下降66%，抗凝组没有
14、病人发生脑出血。阿司匹林降低主要终点事件17%，脑卒中下降14%，与安慰剂对照组比较无统 计学差异。发生一次栓塞后近期复发的危险陛很高，必须及早开始抗凝治疗，但过早抗凝又可能使栓塞后脑组织转为出血的危险陛增高。建议中、 小栓塞性脑梗死于脑卒中后24小时CT证实无出血，再开始抗凝；而大梗死则需推迟至脑卒中后7天CT排除延长出血后才开始抗凝治疗。年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风险。 高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的1NR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以 考虑将华法
15、林剂量调整为INRl. 62. 5。所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的FIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血 压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增 大、左房流速减慢、左房内自发回声。年龄在6575岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危 险因素，口服阿司匹林即可。低危人群定义为60岁以下，没有瓣膜或器质性心脏病，没有高血压、糖尿病、冠心病或甲状腺功能亢进，这样的病人15年累积脑卒中 发生率为1. 3
16、%，无需抗凝，口服阿司匹林就可以了；有脑卒中或短暂性脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12%。强烈推荐有适应证的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2. 5（2. 03. 0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。（四）电复律对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2. 5（2. 03. 0）,复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收 缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼丁复律的栓塞发生率在400个病人中为1. 5%,因此建议同电复律一样，需要口服抗
