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1、第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Agents要求：1. 熟悉喹诺酮类药物发展概况，掌握三代喹诺酮类药物的化学结构特征与药效特点。掌握吡哌酸、环丙沙星、诺氟沙星的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，、熟悉喹诺酮抗菌药物的作用机理、喹诺酮类药物的构效关系、喹诺酮类药物化学结构与毒性的关系。熟悉萘啶酸、左氟沙星、加替沙星、斯帕沙星的化学结构。2. 掌握抗结核药物化学结构分类，掌握异烟肼、乙胺丁醇的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途，掌握对氨基水杨酸、利福平的化学结构，熟悉利福霉素抗生素类结构和活性关系。熟悉对异烟肼的结构改造，熟悉乙胺丁醇的立体异构体与活性的关系。了
2、解抗结核药物的发展，了解利福霉素类抗生素的发展。3. 掌握磺胺嘧啶、甲氧苄啶的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，了解磺胺类药物的发现过程，熟悉磺胺类药物的作用机制，掌握抗代谢理论，掌握磺胺类药物的结构与活性关系，甲氧苄啶的作用机理及了解抗菌增效剂的概况。4. 熟悉抗真菌抗生素的结构及药效特点，掌握硝酸益康唑、氟康唑的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，掌握唑类抗真菌药物的构效关系。熟悉抗真菌药物（合成药和抗生素）的作用机制，了解唑类抗真菌药物和其他类抗真菌药物的发展。5. 掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦的化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途，熟悉抗病毒药物的
3、分类和的研究进展，熟悉利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂的作用机理及构效关系，了解阿昔洛韦的作用机理和HIV蛋白酶抑制剂的概况。6. 熟悉咪唑类驱肠虫药的研究概况，掌握阿苯达唑、磷酸氯喹的化学名、结构、理化性质、体内代谢及用途，熟悉抗疟药物的发展概况及对天然产物的结构改造发现新药的过程。熟悉硫酸奎宁、青蒿素的结构和作用特点。第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents一、 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药萘啶酸（Nalidixic acid）。科学家的灵敏嗅觉导致
4、许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十几年的发展，从已经合成的十多万个化合物中，开发出十多种最常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。二、 从抗菌活性分类 1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸（Oxolinic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）。其抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星（Cinoxacin），吡哌酸（Pipemidic Acid）。其中一些对尿路及肠道感染也有作用，副作用较少，在体内较稳定，
5、药物以原形从尿中排出。3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星（Ciprofloxacin），药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳，是当前最常用的合成抗菌药。三、 从化学结构分类 萘啶酸类（Naphthyridinic Acides）;噌啉羧酸类（Cinnolinic Acids）;吡啶并嘧啶羧酸（Pyridopyrimidinic Acid）;喹啉羧酸类（Quinolinic Acids）. 四、 常见的喹诺酮类药物(一) 吡哌酸 Pipemidic Acid 1. 化学名：8-乙基-5，8-二氢-5-氧-2-（1-哌嗪基）
6、吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸 （8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido2，3-dpyrimidine-6-carboxylic acid）。2. 稠杂环的命名3. 吡哌酸的发现4. 喹诺酮类药物的作用机制5. 喹诺酮类药物的作用机制与药效团抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV，DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。6. 合成(二) 诺氟沙星 Norfloxacin 1. 化学
7、名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸2. 诺氟沙星的用途Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的组织渗透性，具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 3. 构
8、效关系研究 4. Norfloxacin结构改造得到的药物 5. Norfloxacin的稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。 (三) 盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride 1. 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid hydrochlo
9、ride monohydrate）。2. 环丙沙星的用途Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐b-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。3. Ciprofloxacin结构改造得到的药物 4. 环丙沙星的合成五、 喹诺酮类药物的构效关系 六、 喹
10、诺酮的毒副作用1. 与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2. 光毒性3. 药物相互反应（与P450）4. 其它1) 中枢毒性（与GABA受体结合）2) 胃肠道反应和心脏毒性3) 与化学结构相关 第二节 抗结核药物Tuberculostatics分类1. 合成抗结核药: 异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。2. 抗结核抗生素:1) 链霉素（Streptomycin）2) 卡那霉素（Kanamycin）3) 利福霉素（Rifamycins）4) 环丝氨酸（Cycloserin）5) 紫霉素（Viomycin）6) 卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。 一、 异烟肼 Iso
11、niazid 1. 化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）。别名：雷米封2. 药物的发现1) 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic Acid）对结核杆菌有选择性抑制作用。 2) Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。 3. 异烟肼的作用机制4. 构效关系5. Isoniazid腙类衍生物 6. 与金属离子作用1) 微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。
12、本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。2) 本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。 7. 还原性Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。8. 代谢途径9. 合成10. 与异烟肼类似的抗结核药二、 对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate 1. 化学名：4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物 2. 它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆
13、菌呼吸这一事实，从代谢拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylic Acid，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当Sodium Aminosalicylate与Isoniazid共服时，发现它能减少Isoniazid乙酰化。 三、 盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride 1. 化学名：(2R,2R)-(+)-2，2-（1，2-乙二亚氨基）二-1-丁醇二盐酸盐2R,2R)-(+)-2，2-（ 1，2-Ethanediyldiimino）bis-1-butanol dihy
14、drochloride2. 用途1962年研究1，2-亚乙胺衍生物时，发现乙胺丁醇，其右旋体有抗结核活性。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核菌所引起的各型肺结核及肺外结核。与利福平合用，可提高疗效。四、 利福平 Rifampin 1. 化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素（3-（4-methy- 1-piperazinyl）iminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素。2. 利福平的结构分析3. 利福平的衍生物练习1. 在异烟肼分子内含有一个(A) A.吡啶环 B.吡喃环 C.呋喃环 D.噻吩环 E.嘧啶环2. 利福平的结构特点为(C) A.氨基糖苷 B.异喹啉 C.大环内酯 D.硝基呋喃 E.咪唑3. 在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点(C) A 1位氮原子无取代 B 5位有氨基 C 3位上有羧基和4位是羰基 D 8位氟原子取代 E 7位无取代多选题4. 异烟肼具有下列哪些理化性质(ABD) A 与氨制硝酸银反应产生银镜反应 B 与铜离子反应生成有色的络合物 C 与溴水反应生成溴化物沉淀 D 与香草醛作用产生黄色沉淀 E 为白色结晶不溶于水5. 下列哪些药物可用于抗结核病 (AC) A 异烟肼 B 呋喃妥因 C 乙胺丁醇 D 克霉唑 E 甲硝唑第三节 磺胺类药物及抗菌增
