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1、心肌病发病机制的变迁和治疗进展梁峰 胡大一 姚远 沈珠军中文摘要：心肌病为结构和功能异常的心肌疾病。由于其定义、分类和临床诊断的不确定性，长期临床实践对其病理机制认识不清。最近几十年，诸多方面获得重大进展，如分子和遗传学、病理生理学、以及临床和放射学评价。同时多种心肌病治疗取得进展。对这些疾病的深入认识提示心肌病为一类复杂疾病的总体。本文强调了心肌病分类的演变，目的在于临床医生超越各种分类诊断，诊断更多的特异性心肌病。心肌病基因型的认识改变了病因和临床过程的病理机制理解，在心肌病的临床诊断和预防方面变得越来越重要。基于心肌病的现代分子机制，提供了临床和预后评价的新方法。基因型与表型的复杂方法用
2、于评估，改变了这些疾病的临床评价和治疗。同时阐述了影像学的重要性，尤其超声心动图和心脏核磁共振。总之该文是对心肌病现状的全面综述。关键词：心肌病分类，基因遗传学，治疗进展一、引言心肌病定义为心肌的疾病，是心肌结构和/或功能的异常，无明确的病因可导致心肌病理学变化。传统上心肌病分为四类：扩张型心肌病（DCM）、肥厚型心肌病（HCM）、限制型心肌病（RCM）、和致心律失常性右室心肌病/发育不良（ARVC/D）、保留不定型的心肌病。DCM是心脏肌肉疾病的最常见形式，约占所有心肌病的60%，通常认为是多种心血管疾病最终的共同通路。二、心肌病的分类变迁心肌病分为原发性或继发性。原发性心肌病为心肌的疾病或
3、主要限于心肌的疾病，其病因为遗传性、非遗传性或获得性。继发性心肌病是全身性或多器官疾病导致的心肌损伤的疾病1。继发性因素包括心肌缺血、炎症、感染、心肌压力或容量负荷的增加、以及毒性药物。1980年世界卫生组织的分类，心肌病归为“不明原因的心肌病变”。1995年世界卫生组织第二次分类，提出“与心功能障碍相关的心肌疾病”，以及第一次包括了ARVC/D以及原发性RCM2。最新的定义和分类由美国心脏协会（AHA）科学声明专家组提议，心肌病是心脏机械和/或电功能障碍相关的一组异质性心肌疾病，通常（并非总是）表现为异常的心室肥厚或扩张，由不同的病因导致，多数为遗传性。心肌病可只限于心脏或为全身性疾病的部分
4、，常导致心血管死亡或进展为心脏衰竭相关的身心障碍1。表1：AHA心肌病分类原发性心肌病遗传性HCM、ARVC、左室致密化不全心肌病（LVNC）、心脏传导系统缺陷、线粒体肌病、离子通道病混合性DCM、RCM获得性炎症性、Tako-tsubo心肌病、围产期心肌病、心动过速诱导的心肌病、胰岛素依赖型糖尿病母亲婴儿的心肌病继发性心肌病浸润性淀粉样变性心肌病、高雪氏症、赫尔勒氏综合征、Hunter综合征贮积性Fabry病、糖原累积病、尼曼-匹克氏病、血色病毒性药物、重金属心内膜心肌病心内膜心肌纤维化（EMF）、嗜酸性细胞增多症炎症性结节病内分泌性糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢
5、进心面综合征努南氏综合征、着色斑病神经肌肉 弗里德赖希共济失调（FRDA）、杜显贝克肌肉萎缩症、强直型肌肉萎缩症营养 脚气病、坏血病、微量元素硒自身免疫性系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病癌症治疗后果蒽环类药物、辐射、环磷酰胺为了促进标准的命名术语，AHA和欧洲心脏病学会（ESC）将心肌病潜在病因和病理生理学的最新理论用于心肌病的分类体系（表1）。2013年，世界心脏联盟建议心肌病的基因型-表型MOGE(S)分类3。依据心肌病的五种特征，建议进行该种疾病的分类：形态功能状态（M）、受累器官（O）、基因遗传（G）、病因（E）、以及按照AHA 心衰A-D期和纽约心脏协会心衰-级的心功能状态（S）。五种
6、特征的描述提供了MOGE(S)命名分类。MOGE(S)分类同时从临床和遗传学方面对疾病进行最全面的描述，具有多种优势。但是这种分类在某些临床情况不能执行该诊断标准，以及并不能完全应用于临床实践，由于多数临床中心缺乏基因检测。另外基于系统性遗传学检测和监查，该分类可能导致没有心肌病明显临床征兆和缺乏临床表现的过度诊断。需要进一步的基因研究和多中心注册研究明确其临床优势，并使MOGE（S）心肌病分类更实用。三、DCMDCM是全球最常见的心肌病。其定义为出现左室或双室扩大和功能障碍的心肌病。可为原发性或继发性。无明确的病因称为特发性扩张型心肌病（IDC）。该疾病在总体人群的发病率仍然不清，可发生于任
7、何年龄、性别、种族，成人DCM男性多于女性。多数病例为遗传性，称为家族性扩张型心肌病（FDC）。家族性可能占所有扩张型心肌病的20%-48%4。1、家族性（遗传）扩张型心肌病涉及DCM的多数基因是编码心肌细胞的结构成分，尤其营养不良相关的糖蛋白复合物或肌节复合体成分。遗传易感性在原发性和继发性DCM的形成中可能起决定性作用。目前发现30个常染色体基因和2个X连锁基因易患DCM，并且这些基因的数量会持续增加。已有充足的资料，一级亲属的家庭成员临床筛选出的IDC提示这些家族成员的20%-35%患家族性（遗传）DCM。最近指南推荐，在疑似FDC的家族中，应该提供基因检测以利于家族成员早期诊断心肌病。
8、只要两个近亲家庭成员诊断为IDC，则可诊断FDC。据报道20%-48%的DCM为家族性，虽然外显遗传不完全并呈年龄依赖性，但20个以上位点和基因的不同组合与其显性遗传相关。虽然遗传异质性，但DCM的主要遗传模式为常染色体显性，而伴X连锁常染色体隐性和线粒体遗传几率较少。因此询问家族史时，应特别注意进行性肌营养不良病史、线粒体病特征（如，家族性糖尿病、耳聋、癫痫、母系遗传）、以及其他遗传性代谢疾病的症状和体征4。与常染色体显性遗传DCM有关的多种突变基因，也编码导致肥厚型心肌病同样的收缩肌节蛋白，包括-心肌肌动蛋白，-原肌球蛋白，心肌肌钙蛋白T、I和C，- 和-肌球蛋白重链，和肌球蛋白结合蛋白C
9、。Z盘蛋白质编码基因包括，肌肉LIM蛋白，-辅肌动蛋白-2，Z带选择性缝接PDZ基序蛋白基因（ZASP）和肌联蛋白（titin）。DCM也可由多种其他基因的突变导致，包括细胞骨架/肌纤维膜、核膜、肌节、转录激活因子蛋白。其中最常见的可能是核纤层蛋白A/C基因，也与传导系统疾病有关，其编码一种核膜中间丝状蛋白。该基因突变也导致埃-德二氏肌营养不良。该种类型的其他DCM基因包括肌间线蛋白、小窝蛋白、-和-肌聚糖、以及线粒体呼吸链的基因1。X连锁遗传DCM是由杜氏肌肉营养不良症（肌萎缩蛋白）基因导致；而G4.5（tafazzin）为一种功能不清的线粒体蛋白，导致巴氏综合征，即一种X-连锁心骨骼肌病4
10、,5。2、DCM的诊断DCM最常见的临床表现是充血性心力衰竭症状和血栓栓塞并发症，该疾病通常经历渐进的过程。疾病进程中从无症状进展为明显的充血性心力衰竭。有时猝死可能为第一临床表现，推测室颤导致。也有报道20%-25%的新发DCM患者可能出现心脏恢复。特发性DCM患者的心电图可出现各种表现，ST-T变化、病理性Q波、宽QRS波、房室传导阻滞和束支阻滞、窦性心动过速、室上性和室性心律失常。有时心电图可作为一线的筛选和诊断工具，可识别猝死相关的临床状况。特发性DCM合并宽QRS波患者较其他患者具有显著的不良生存率。超声心动图对DCM具有特征性的形态变化，M型超声心动图显示左室扩大以及弥漫性室壁运动
11、减低。心室扩大通常不伴随相应的肥厚，故引起心室体积-质量比增加。心脏核磁共振成像不仅有助于DCM的诊断，还可通过延迟钆成像和节段性心肌功能障碍将缺血性与非缺血性心肌病鉴别，同时心脏核磁共振成像可发现其他异常。心内膜心肌活检（EMB）对心肌疾病检查和治疗已成为有用的诊断手段，如果取样过程通过心脏MRI指导定位，EMB的诊断性能就更优越6。如诊断结果显示无炎症，可能有助于确定DCM的进一步治疗策略。心导管检查排除冠心病对随后DCM患者的治疗非常重要。心脏病理学检查显示心室腔扩大以及厚壁增厚或正常。DCM典型的组织学改变是间质和血管周围不同程度的纤维化，心肌坏死主要出现在心内膜下心肌。DCM患者左室心肌胶原含量的体积百分比较高，胶原含量的增加与左室扩张的程度相关。心肌炎主要的长期后果是炎性扩张型心肌病。心肌持续的病毒感染以及感染相关的或感染后的炎症反应过程，可能是心肌炎向心肌病进展的关键性病理机制7。多种临床，实验室和仪器检查因素对DCM患者预后具有意义。这些因素为：有症状的室性心律失常、持续性奔马律、持续性颈静脉怒张、系统性低血压、持续升高的B型脑钠肽、左束支传导阻滞、肺毛细血管楔压 20 mmHg、心脏指数 2:1。心脏核磁共振成像标准为舒张末期非致密与致密心肌的比率 2.3:1。LVNC的
