爆发性1型糖尿病

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1、暴发性1型糖尿病暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes,FTID)是由日本学者Imagawa等于2000年首次报 道的1型糖尿病的新亚型，暂归类于1B型。发病前I 2周内多有上呼吸道感染或胃肠道不适等前驱 症状。本病起病急骤，胰岛B细胞迅速破坏，出现高血糖症状1周内即发生糖尿病酮症(DK)或DKA，发病时血糖很高而HbA1c多接近正常，常伴血清胰酶水平升高。部 分患者心电图出现一过性改变，严重者可出现横纹肌溶解及急性肾衰竭，如果治疗不当或不及时，可导致死亡。三、临床分析(一) 流行病学本病发病人群以黄种人为主，尤以日本人发病率最高，可能与其对本病的认识较深有关。近

2、年来，在亚洲其他国家及高加索人、西班牙裔美国人中也有报道。Imagawa等对一组日本人群的统计显示，FTID占以DKA就诊患者的20 %，该研究还显示成人I型糖尿病中，本 病占 7.1 %，但在儿童1型糖尿病中该病的发病率较成人少。据韩国统计，在16岁以下的新诊断1型糖尿病中，FTlD占1.33 %。本病发病年龄从I 80岁不等，平均为(39.1坦.7)岁，大于1A型。男女患病比例相当，男性患病率 随着年龄的增加而增加，而女性发病年龄往往较男性小，且多数与妊娠相关，大多在孕中晚期及产后2周内发病。Imagawa等发现FTID发病时其BMI高于1A型(20.7曲对18.8 坦.8)kg/m 2。

3、另外，据日本调查，FT1D常在5月份发病，为一般月份的2倍，而来自中国的一项对育龄期女性的调查显示，妊娠相关性 FT1D(fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy PF)与非妊娠相关性 FTID_(fhlminant type 1 diabetes not associated with pregnancy , NPF) 相比无地区及季节差异性。近年各地区患病率有所增加.可能与临床医师对本病的认识提高有关，但 真正的发病率及患病率有待进一步统计。(二) 病因与发病机制本病具体发病机制尚未完全清楚，普遍认为在遗传背景基础上，病毒感染、

4、自身免疫及妊娠 可能与本病发生有关。研究显示，人类白细胞抗原(HLA) -n是FT1D与1A型的易感基因，但二者HLA -n单倍型有差异，FTID的主要易感单倍体为DRBI*0405 -DQBI*0401,而1A型易感单倍体为DRBI*0901 -DQBI*0301。在遗传易感基础上，病毒感染是引发FT1D的关键因素。日本一项全国性调查发现FT1D患者埃可病毒血清IgA抗体滴度较1A型及正常对照组明显升高。免疫组化试验证明，在FT1D患者的 胰岛细胞和胰腺外分泌组织中发现肠病毒衣壳，且病毒的模式识别受体(pattemrecognition receptors)在胰岛细胞和浸润胰岛的单核细胞中显

5、著表达，而在1A型患者和正常对照组中没有表达或表达极弱。自身免疫在FT1D发病过程中也起着重要作用。病毒感染可触发自身免疫反应，其分子机制可能是，在病毒感染时B细胞中显著表达的趋化因子配体10、丫干扰素和白细胞介素18等细胞趋化因子或细胞毒素相互作用，激活树突细胞、巨噬细胞和自身免疫性T细胞介导的免疫反应。通过内源性和外源性途径触发B细胞凋亡，B细胞内质网压力也是激活内源性凋亡途径的因素之一。绝大多数文献报道FT1D患者发病时胰岛相关抗体(islet related autoantibodies , IRA)阴性。 日本的一项全国性调查显示 GAD -Ab阳性率只有4.7 %，且滴度很低：但有

6、一篇文献报道， 患者外周血谷氨酸脱羧酶反应性 T细胞增多，且后期GAD -b出现转阳，其与FT1D是否 有相关性还有待于进一步研究。近期有报道显示，发生药物超敏反应综合征(drug in duced hyperse nsitivity syn dmme ,DIHS)的患者其FT1D发生率较普通人群高，平均发病年龄偏大，为53.4岁.从出现DIHS到发生FT1D平均时间为39.9d，其易感基因为HLAB62。由此推测，在遗传易感基础上，DIHS引 发的免疫反应与本病的发生有关。其机制可能是T淋巴细胞和巨噬细胞介导的免疫反应释放炎性细胞因子，破坏胰岛B细胞，导致本病发生。妊娠女性是本病的高危人群，

7、妊娠期新发生的1型糖尿病几乎都是FT1D。研究发现，PF患者其HLA -H单倍型与NPF有明显差异。PF的发病除了与HLA抗原的特质有关，妊娠期间的特 殊生理改变，与本病的发生可能有关，但具体机制有待进一步研究。(三) 临床表现1.前驱症状：70 %患者发病前常有类感冒样症状或胃肠道不适，多在发病前2周内出现。感冒样症状如发热、头痛、咳嗽、咽痛等；胃肠道不适中，最常见的为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。 另外，低血糖症状可出现在本病发病之前，可能由于B细胞迅速破坏，其内已合成的胰岛素在短期内释放人血所致，这在动物模型中已被证实。2高血糖及代谢紊乱表现：表现为严重的烦渴、多饮、多尿等高血糖症状。几乎所

8、有患者 在高血糖 症状出现1周内即发生。匕其中大约90%为DKA，其酸中毒程度明显较lA型严重。在发病时血糖很 高而HbA1c多接近正常，大约一半患者HbA1c6 .2 % _12，胰岛素、C肽水平显著降 低，一般检测不到IRA。3.其他系统表现：(1)98 %患者血清胰酶水平升高.但胰腺CT及超声检查多无明显异常，极少数患者 可有胰腺水肿，有学者通过尸检发现胰腺病理性改变，但这与急性胰腺炎不同。多数患者血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶可轻度升高；相当部分患者可出现血清 CK、CK -MB、肌钙蛋白、BNP升高，甚至心力衰竭，这在老 年患者更多见。心电图可出现一过性改变，如心肌梗死、房颤、室颤、束支

9、传导阻滞或其他非特异性 改变等。DKA时的炎性反应、酸中毒、电解质紊乱尤其是高脂肪酸等内环境紊乱可影响心肌细胞传导 及细胞膜去极化，在一些患者还可引起一过性冠脉痉挛，心电图出现一过性ST段抬高，极易误诊为急性心肌梗塞；(3)本病合并急性肺水肿、脑水肿、横纹肌溶解导致急性 I肾衰竭等也有报道。一般认为，上述表现与 DKA时的内环境紊乱、微循环障碍、缺血缺氧有关，往往提示病情 严重。如果治疗及时得当，随着高血糖和DKA的纠正，上述异常可以完全恢复，（四）诊断与鉴别诊断根据日本 糖尿病学会2004年提出的标准，必须满足以下3点才可确诊FT1D : （1）高血糖症状出现I周内即发展为DK或DKA （首

10、诊时血或尿酮体升高）；（2）首诊时血糖288mg/dl且 HbA1c8.5 %; （3）发病时尿 C 肽值 10mg/d，或 FCP0.3ng/ml 且刺激后（胰高糖 素或进食）0.5ng/ml。另外其他常见的临床特点有：（1）70 %患者发病前有感冒样症状或胃肠道症状：在前驱症状出现1 2周内出现血糖升高；（3） 98 %患者血清胰酶（淀粉酶、脂肪酶、弹性蛋白酶T及 磷脂 酶）水平升高：（4） IRA常阴性；（5）可于妊娠期或产后发病。本病需与以下疾病鉴别：（1）主要与lA型鉴别，lA型发病年龄较轻，发病时HbA1c水平较高， IRA可呈阳性，结合FT1D的发病特点应不难鉴别。（2） FT1

11、D出现胃肠道症状及血尿淀 粉酶升高， 特别是合并胆石症者，应与重症胰腺炎所致的继发性糖尿病、DKA鉴别。后者腹部症状、体征更明显血淀粉酶升高大于正常上限3倍以上，胰腺cT或超声等一般有急性胰腺炎的相应改变。FT1D合并心肌酶学异常、心电图改变时，要与急性心肌梗死鉴别。后者常 有冠心病的危险因素.胸痛较剧烈，并具有特征性，心肌酶学及心电图可出现一系列特征性动态改 变，肌钙蛋白升高明显。有些患者心电图改变还需与束支传导阻滞、房颤等相鉴别。一般来说,FT1D心电图改变多为一过性，随着代谢紊乱的纠正而消失。（五）治疗1高血糖及代谢紊乱的治疗：一旦怀疑本病应立即积极治疗，DKA的治疗原则无特殊。当DKA

12、纠正后.由于B细胞功能极差，血糖波动大，强调以胰岛素强化治疗方案控制血糖，基础胰 岛素最好选择长效。条件允许，可考虑持续皮下胰岛素输注治疗。可辅以二甲双胍、 a糖苷酶抑制剂减少血糖波动，减少胰岛素剂量。另外需要特别精心管理，做好糖尿病教育。2合并症的治疗：当出现血清胰酶升高、肝肾功能异常、心电图改变时，轻者无需特殊处 理，但需严密观察.一般随着高血糖和DKA的纠正而改善。重者如合并心衰、横纹肌溶解及急性肾衰竭时，在纠正代谢紊乱同时，需采取综合治疗措施。（六）预后FT1D起病急骤，病情凶险，预后较差。目前对本病的病死率尚无统计资料。FT1D患者3细胞几乎完全破坏，胰岛功能远比1A型差，迄今为止尚

13、无p细胞功能恢复的报道。由于本病3细胞功能极差，严重低血糖的发生率也更高。FTlD的微血管并发症发生率比lA型高。日本的FT1D委员会对全国4l例FT1D和76例1A 型患者进行为期5年的追踪观察发现：二者HbA1c相当，但本病微血管病变的发生率明显 高于1A 型，其中糖尿病视网膜病变、周围神经病变和糖尿病肾病发生率分别为9.8 %、12.2 %和12.2 %，而 1A型则分别为0%、1.3 %和2.6 %。但另一项对16例FT1D和60例lA型 患者进行为期10年的调查 发现，两者微血管病变的累积发病率无差异。四、本文病例的诊断、治疗、随访情况及临床特点本文卷首2个病例均完全符合FTI D的

14、诊断标准，因此诊断明确。2例患者DKA纠正后改为每日4次胰岛素强化降糖，血糖仍然波动较大，易出现低血糖，呈现脆性糖尿病特点。这与胰岛3细胞功能极度低下有关。辅以a糖苷酶抑制剂、二甲双胍后能改善高血糖，减少低血糖及血糖波动，减少胰岛素用量。2例患者出院时胰岛素用量分别为0.57U -kg-i d-i、0.73U - kg-i d -1，其中病例1甘精胰岛素用量为0.2 U kg-i d -1，诺和 锐0.37 U kg-i d-i, 口服二甲双胍缓释片0.5gbid、阿卡波糖50mg tid ;病例2来得时用量为0.25 U kg-i d-i,诺和锐0.48 U kg-i d-i, 口服二甲双胍

15、缓释片0.5g qd、伏格列波糖0.2mg qd。2例患者随访情况见表i。例i出院后20 d左右移居外地，电话随访血糖控制良好。例2治疗依从性相对较差，期间曾在外院改变治疗方案，HbAic呈逐步上升趋势。2例患者分别在发病约i个月和7个月时随访胰岛B细胞功能，结果均未见好转迹象。例2动态观察7个月， 在2个多月时胰岛B细胞功能与发病时无明显差异，但在7个月时呈明显下降。究其原因，是发病因素继续对胰岛B细胞产生破坏还是后期糖毒性的影响尚不清楚，但从前期不变而后期下降的趋势来看，推测后者的可能性较大。2例患者糖尿病自身抗体随访仍然 呈阴性。本文2例患者：（i）发病前分别有感冒样症状或胃肠道症状；（2）出现前驱症状I周内血糖升高；（3） IRA阴性；（4）血清胰酶（淀粉酶、脂肪酶）水平升高。这些均符合前文所述FTiD最 常见的临床特点。但两者发病年龄分别为58岁和62岁，明显高于文献所报道的平均发病年龄（39.i岁），另外发病月份接近，在i0月前后与日本报道的好发季节（5月）也有所不同。本文2例患者年龄较大，起初均被误诊为2型糖尿病。病例i曾一度被误诊为急性心肌梗塞。本文病例及文献提示：（i）年龄较大的初发糖尿病患者出现进展迅速的严重DKA时应警惕FTiD可能；（2） DKA患