《消化系统肿瘤.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《消化系统肿瘤.doc（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2011年CSCO学术年会论文汇编 401消化系统肿瘤亚砷酸注射液治疗原发性肝癌多中心临床II期研究屈凤莲 郝学志 秦叔逵 刘基巍 随广杰 屈涛 张和平 孙燕亚砷酸注射液是以三氧化二砷(As2O3)为原料，由我国自行研制开发的类抗肿瘤新药，由哈尔滨医大药业有限公司生产(国药准字X19990191)，主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，疗效突出1,2。据报道，该药对APL初治患者有效率高达90%，其中完全缓解(CR)率在70%左右；对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药耐药的APL复发患者缓解率仍达70% 2。研究表明As2O3 是通过诱导白血病细胞分化、凋亡及杀灭、抑制其增殖而发挥作用
2、3,4。在白血病成功治疗的启发下，国内、外学者已将该药应用于多种实体瘤的实验研究和某些实体瘤如原发性肝癌的临床研究。自2000年8月2002年1月由中国医学科学院肿瘤医院主持组织亚砷酸注射液治疗原发性肝癌的II期多中心协作临床研究。根据国家SDA有关GCP的指导原则，观察了亚砷酸注射液单药治疗原发性肝癌111例，现将试验结果总结如下。1资料与方法1.1临床资料1.1.1入选标准 (1)病理组织学或细胞学检查证实为原发性肝癌的患者，对未取得病理学依据者，需有影像学+AFP检查，符合全国统一的临床诊断标准；(2)无法手术的原发性肝癌病人；(3)对可观察病灶或转移灶未进行化疗(包括肝动脉介入)和放疗
3、的病人；(4)有可测量和可评价的客观观察指标；(5)年龄在1865岁；KPS评分50分；预计生存期3个月；治疗前心功能、肝功、肾功和血象基本正常；获得患者知情同意；有随访可能。1.1.2排除标准(1)妊娠及哺乳妇女；(2)对砷制剂过敏者；(3)1月内做过其他抗肿瘤治疗的病人；(4)心、肝、肾功能不全；(5)严重皮肤病患者；(6)合并脑转移；(7)有腹水的病人；(8)严重的中枢和外周神经疾患。1.1.3剔除病例标准 (1)未按入选标准及研究方案入组及未完成治疗者；(2)同时合并有肝动脉灌注栓塞化疗或放疗者；(3)因严重毒副反应不能完成治疗，中途死亡或病人拒绝治疗者。1.1.4.一般资料 本组均为
4、住院患者。入组111例，其中男性88例，女性23例，男：女=3.8:1；年龄26岁74岁，中位年龄52岁。15例根据病理组织学和/或细胞学诊断依据确诊为原发性肝细胞性肝癌，96例通过临床病史、AFP和CT检查符合国内统一规定的临床诊断标准；入组时按国内统一的临床分期：II期44例(39.6%)，III期67例(60.4%)，其中合并肺转移7例(有1例为异体肝移植术后肺转移)，伴有其他部位转移(颈淋巴结、腹腔内转移)5例；初治78例(70.3%)，复治33例(29.7%)。1.2 试验方法 由于缺乏静脉化疗治疗中晚期肝癌有效的对照药品和强调保护受试者权益，本试验研究采取亚砷酸注射液单药治疗中晚期
5、肝癌。亚砷酸注射液由哈尔滨医大药业有限公司提供。给药方案：亚砷酸注射液78mg/m2，加入生理盐水或5%葡萄糖液500ml静滴34h，1次/天，连用14天，休息714天为1个周期。连用2个周期后进行评价。对于CR、PR及SD病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展；对于治疗过程中病情进展者可以停药。1.3观察方法 (1)入选前详细采集记录病史、体重、身高、体表面积；(2)治疗前后，检查胸及正侧位片，腹部(必要时胸部)CT、B超、心电图；(3)实验室检查血象、肝肾功能；肿瘤标记物检查CEA、AFP等；(4)详细记录及填写“病例报告表”；(5)评价近期疗效并记录开始治疗至病变进展时间(TTP)
6、及生存期；(6)观察用药后人体药代动力学的变化。1.4疗效评价标准1.4.1客观疗效 按照WHO实体瘤近期客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。1.4.2生活质量和临床受益疗效(CBR) 根据Karnofsky(KPS)评分评估，以治疗后较治疗前增加10分者为改善，减少10分者为下降，变化10分者为稳定。参考国外学者在应用吉西他滨(Gemeitabine,CBR)的标准，即其主要客观指标包括：疼痛明显改善和止痛药的用量较治疗前减少50%；以上指标至少有一项改善并持续4wk时间方可判为有效。1.4.3镇痛疗效评价标准 参照国内、外文献，分为：(1)
7、完全缓解(CR)：治疗后疼痛完全消失，无痛(VAS法)或100%缓解(NRS)；(2)部分缓解(PR):治疗后疼痛明显减轻，分级标准下降1级以上，睡眠不受干扰(VAS法)或缓解大于50%(NRS法)；(3)无效(NR):治疗后疼痛没有减轻或加重，分级标准无下降或反而上升者。镇痛有效率是指完全缓解和部分缓解占有疼痛患者的百分比。1.4.4.不良反应评价 按照WHO和NCI抗癌药物急性和亚急性毒性标准及其分级标准进行观察记录和判定。2.结果2.1客观疗效 入组111例，未完成治疗出组9例，完成2周期并且可以评价疗效者为102例，男性80例，女性22例，男：女=3.64：1，其中累计完成2周期70例
8、，34周期16例，45周期14例，5周期2例，平均给药2.73周期。治疗后评价，102例中PR 7例，占6.9%，MR +SD 71例，占69.6%，PD 24例，占23.5%；客观有效率(CR+PR)6.9%，临床受益率(CR+PR+SD)76.5%。影响亚砷酸注射液治疗肝癌疗效的因素分析见表1。表1 亚砷酸注射液治疗原发性肝癌影响客观疗效的因素分析项目例数客观疗效(例，%)CRPRSDPD性别男8007(8.8)52(65.5)21(26.3)女220019(86.4)3(13.6)年龄(岁)401102(18.2)6(54.5)3(27.3)40-595101(2.0)39(76.5)1
9、1(23.5)604004(10.0)26(65.0)10(25.0)既往治疗初治7306(8.3)50(68.5)17(23.3)复治2901(3.4)21(72.4)7(24.2)临床分期期4302(4.7)33(76.7)8(18.6)III期5905(8.5)38(64.4)16(27.12.2 TTP和生存期 TTP即疾病进展时间(time to progression)，指从患者治疗开始到疾病进展(新病灶出现或有病变增大25%)的一段时间。生存期指患者治疗开始至死亡时间。本组有102例可以评价客观疗效，随访统计其TTP平均为14713天，中位TTP为97天，中位生存期195天。2.
10、3生活质量和疼痛改善 在我们的研究中已经发现亚砷酸注射液治疗晚期肝癌的同时可以控制癌痛，改善患者生活质量，KPS评分，完成2周期且可以评论疗效的102例，治疗后上升20分者8例，10分者15例，改善率22.5%，稳定者64例，稳定率为62.7%；总的改善稳定率为85.3%；下降10分者11例(10.8%)，20分者4例(3.9%)，生活质量下降率仅14.7%。疼痛是中晚期肿瘤病人的重要症状之一，它从不同角度全面影响着病人的生活质量，在本项研究中的102例患者中，有92例伴有疼痛，其中轻度疼痛14例，中重度疼痛者78例。治疗后疼痛完全缓解13例，部分缓解53例，镇痛有效率为71.7%，镇痛效应的
11、显现在用药后3日内有2例，1周内有10例，2周内有64例，20日内有16例，平均起效时间为187天，有效病例中大多数(76例，82.6%)的止痛效应在用药二周内显现疗效，维持时间达1438天，平均2012天，均达到2周以上。2.4药代动力学 研究静脉应用亚砷酸注射液在原发性肝癌患者体内的药物代谢情况，以指导临床个体化用药。对13例原发性肝癌患者持续4小时静脉滴注亚砷酸注射液10mg，不同时间后分别采集血样测得血药峰浓度CPmax为136.41589.429(g/L),血浆分布半衰期 T1/2为0.07110.0272小时，血浆清除半衰期T1/2为23.93618.384小时，表观分布容积Vd为
12、335.062387.046L，系统清除率CL(s)为8.654.264 L/h,浓度-时间曲线下面积(AUC)为1551.576980.384g h/L。亚砷酸注射液在原发性肝癌患者体内分布和清除符合二室模型特征5，患者的表观分布容积较大，血样浓度偏低，半衰期比较长。由此表明应用该药治疗的整体安全性好。2.5 不良反应 不良反应评价的有111例，主要表现为胃肠道反应，其中恶心34例(30.6%)，呕吐16例(14.4%)，食欲不振 40例(36.1%)，腹胀24例(21.6%);其次是血液学毒性，其中血红蛋白降低25例(22.5%)，白细胞减少23例(20.7%)，血小板减少13例(11.7
13、%)。上述毒副反应大多为III度，经对症处理后均能消失或好转，不影响继续用药，且停药后均为可逆。全组无治疗相关性死亡。详见表2.表2 亚砷酸注射液治疗原发性肝癌的不良反应(例，%)不良反应NCI毒性0度度度度IV消化系恶心77(69.4)27(24.3)7(6.3)00呕吐95(85.6)15(13.5)1(0.9)00食欲不振71(64.0)36(32.4)4(3.6)00腹胀87(78.4)14(12.6)10(9.0)0腹泻106(95.5)4(3.6)1(0.9)00皮肤改变干燥86(77.5)25(22.5)000色素沉着106(95.5)5(4.5)000皮疹107(96.4)2(
14、1.8)2(1.8)00药物热99(89.2)12(10.8)000头痛102(91.9)9(8.1)000末神经炎99(89.2)11(9.9)1(0.9)00血液学改变血红蛋白86(77.5)12(10.8)11(9.9)2(1.8)0白细胞88(79.3)16(14.4)5(4.5)2(1.8)0血小板98(88.3)11(9.9)2(1.8)00肝功能谷丙转氨酶83(74.8)25(22.5)3(2.7)00谷草转氨酶80(72.1)26(23.4)5(4.5)00肾功能尿素氮106(95.5)5(4.5)000肌苷108(97.3)3(2.7000心电图改变心肌缺血106(95.5)4(3.6)1(0.9)003.讨论 原发性肝癌是我国高发常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居全球之首，而且还有上升趋势。由于起病隐袭，恶性程度高，手术切除率低，预后极差。大多数肝癌患者在确诊时已达中晚期，失去手术时机，药物治疗乃是主要的姑息治疗手段，但由于肝癌细胞普遍存在原发的多药耐药，导致化疗疗效差，迄今仍缺乏高效低毒的治疗药物，临床上急待研究新的治疗有效的药物。 祖国医
