《反馈激活的STAT3通过上调MUC1和MUC4的表达介导曲妥株单抗耐药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《反馈激活的STAT3通过上调MUC1和MUC4的表达介导曲妥株单抗耐药（2页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、反馈激活的STAT3过上调MUC和MUC4勺表达介导曲妥株单抗耐药曲妥珠单抗是一个抗人表皮生长因子受体 (HumanEpidermal Growth Factorreceptor;HER2)的单克隆抗体药,已被欧盟及美国食品药品管理局(FDA)先后批 准用于治疗HER冬日性转移性乳腺癌和胃癌患者。然而,部分月中瘤患者在接受治疗 时会出现原发性或者获得性耐药 , 从而使得曲妥珠单抗疗效甚微。因此 , 探索曲妥珠单抗耐药的具体机制以期寻求更好的用药策略是临床上亟待解决的重要问题。本次研究揭示了以信号转导与转录激活因子3(Signaltransducer and activator of trans
2、cription 3;STAT3) 为中心的正反馈环介导曲妥株单抗耐药的具体机制。我们课题组已经在前期成功建立了乳腺癌及胃癌曲妥珠单抗耐药细胞株, 两种耐药细胞株在体外和体内实验中 , 均对曲妥珠单抗不敏感。进一步研究发现,STAT3在构建的耐药细胞株和PTEN失所致的原发性耐药模型中均呈现出高度活化的状态。用小干扰RNA(small interfering RNA) 抑制STAT3基因表达后,耐药的月中瘤细胞重新恢复了对曲妥珠单抗的敏感性。 我们同时发现长期暴露于曲妥珠单抗环境中可以使乳腺癌和胃癌敏感细胞株中的纤连蛋白 (Fbronectin;FN) 、表皮生长因子 (Epidermal G
3、rowth Factor;EGF) 和白介素 6(Interleukin-6;IL-6) 等分子的表达显著增加，这些分子作为STAT3勺上游激活分子，进一步引起STAT3言号通 路的超活化。止匕外，活化的STAT珀号也能反馈性地上调FN EG林口 IL6的转录及表达，从而形成一个正反馈环，增强和维持STAT3的磷酸化水平。我们发现相比于亲本细胞，在耐药细胞中黏蛋白1(mucin 1;MUC1和黏蛋白4(mucin 4;MUC软达上调,且其表达受STAT3的调节；进一步发现由FN EG林口 IL-6诱导的STAT3舌化可上调其下游的靶基因MUC*口 MUC4勺转录和表达。MUC和MUC分别通过持
4、续活化HER2言号和阻石1单抗与HER2吉合，维持HER2下游信号的持续活化 , 从而导致对曲妥珠单抗耐药。 在体外 , 通过基因水平或药物靶向抑制STAT3可以打破以STAT吻中心的正反馈环，下调了 MUC和MUC4勺表 达,解除了对HER2舌性的维持作用和与抗体结合的空间位阻，恢复了 HER笄抗药 物的结合 , 重新发挥有效的抗肿瘤效应。在乳腺癌和胃癌的耐药裸鼠移植瘤模型中，曲妥珠单抗和STAT&、分子抑制剂 S3I-201 的联合疗法也显著抑制了耐药细胞移植瘤的生长, 显示出协同的抗肿瘤作用。综上所述，我们的研究揭示了 STAT珀号的正反馈活化是介导曲妥珠单 抗耐药的关键机制。在HER2W生的孚L腺癌和胃癌中，联合应用靶向HER2ffi STAT3的药物可以增 强曲妥珠单抗或其他HER2m向药的临床疗效。
