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1、药品安全与风险防范刘向红近年来，一系列假药、劣药事件及严重药品不良反应致死、致残事件的发生， 使用药安全受到社会各界广泛关注。目前，医疗机构对医疗安全重视程度正在不 断地加强，而对药品管理和使用过程中存在的风险却往往认识不足甚至完全忽 略。作为药品使用的主要场所，医疗机构在药品采购、储存、调剂、临床使用过 程中面临多种不确定因素，如果不能及时识别、评价、处理，可能导致药品不良 事件的发生，给患者健康和生命安全造成危害。为了使药品风险最小化、保障公 众用药安全，认识和分析医疗机构药品风险，学习风险管理的知识、经验和教训， 建立医疗机构药品风险管理体系，强化药品风险管理非常必要。近年发生的药害事件
2、2006年，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液导致多名患 者肾功能衰竭，引发齐二药大案。2006年，安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖（欣 弗）注射液药害事件。2007年，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶吟 药害事件。2007年，广东佰易药业有限公司生产的静注人免疫球蛋白携带丙肝病毒 事件。2008年，江西博雅生物制药有限公司生产的静脉注射用人免疫球蛋白致死事件。2008年，黑龙江省完达山制药厂的刺五加注射液夺命事件。2009年，冒充广西平南制药厂的“糖脂宁胶囊”假药，导致糖尿病患者死亡事件。2009年，江苏爆人用狂犬疫苗造假大案，21万份问题狂犬
3、疫苗流向27个省市。2010年，媒体爆称山西近百名儿童注射疫苗后或死或残，引发全社会关医院药品风险潜伏于药品在医院流通使用的整个周期，涵盖药品采购、储存、 用药决策、药品调配、发药或护士对医嘱的执行及患者用药的依从性等环节。实 行药品风险管理可以减少药学服务过程中的各类风险因素，确保药学服务的安全 性和药物治疗的有效性，降低风险事件的发生，成为当前医疗工作的重要举措和 必须面临的课题。第一部分 药品风险的有关概念一、医疗机构药品风险管理的发展与现状风险管理产生于 20世纪初的西方工业化国家，20 世纪 30 年代以来，风险 管理作为一门新兴的管理学科取得了长足的发展，受到世界各国政府、企业和学
4、 术界的高度重视，并逐步在企业和政府管理中得到广泛运用。药品风险管理的理 论及实践源于保险、金融、航空等行业。药品与生命健康密切关联，但却天生就 带有“危害”性。故而任何社会、政府都将对药品的全面监管作为其重要的职能。20世纪 90 年代，美国首先在药品领域引入了风险管理的思想。近几年来， 发达国家在药品监管中引入风险管理的概念，并逐步建立了实践这一概念的制度 体系。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA 1999 年5月出台药品风险管理的框架；2002年提出21世纪药品生产质量管理规范； 2005 年 3月发表了三个药品风险管理的指导原则：
5、“药物警戒规范和药物流行病 学研究指导原则”、“药品风险最小化计划制定和应用指导原则”、和“药品上市 前风险评估指导原则。2005年11月，欧洲药品管理局(European Directorate for the Quali ty Con trol of Medicines, EMEA )发表了“欧盟人用药品风险管 理制度的指导原则”我国药品风险管理现状与发展经过20 多年的努力，我国药品风险管理由起 步阶段迈入快速发展阶段。 1998年以来，修订了国家药品管理法，并先后颁发 了药物非临床研究质量管理规范(Good laboratory practice, GLP)、药物 临床试验质量管理规范
6、(Good Clinical Practice, GCP)、药品生产质量管理 规范(Good Manufacturing Practice, GMP)、药品经营质量管理规范(Good Supply Practice, GSP)、医疗机构药事管理规定、处方管理办法、药品 不良反应监测管理办法等。表明我国药品管理已步人法制化管理轨道，全国 ADR监测技术体系初步形成，ADR监测信息网络系统建立并逐步完善，ADR监测 工作重点也由病例报告数据的收集转向数据的分析、评价和利用。但是我国药品风险管理 J 二仍存在诸多问题，特别是药品使用环节的管理尚 不规范，医疗机构药品使用质量管理规范至今仍然空缺，还没
7、有建立起全面、系 统的立体网络管理药品风险，对药品上市前与上市后的技术监测数据没有得到有 效的整合和利用，药品上市前、后工作缺乏衔接。当前我国正处于药品安全风险 高发期，医疗机构药品安全风险不容忽视。二、医疗机构药品风险管理的相关概念(一)风险 风险指特定情况和特定时期内，某种或某些不利事件所导致损失的可能性， 因此，可将风险理解为不利的、不测的或不确定的事件，或理解为“事件”将要 发生的概率。风险是由风险因素、风险事件、风险结果等要素组成，是由风险构 成要素相互作用的结果。（二）药品风险药品风险指药品（原料药、制剂、生物制品、生物技术产品）的整个产品生命 周期内面临的质量、伤害或损失等不测事
8、件的可能性，同样，可将药品风险理解 为导致用药个人或人群伤害或损失的事件发生的可能性。如发生ADR、药源性疾 病、药害事件等的可能性，其危害和损失的不确定性。（三）医疗机构药品风险医疗机构药品风险，指在医疗机构药品管理和使用过程中，导致用药个人或 人群以及医疗机构本身及其医务人员面临伤害或损失的不测事件或一系列事件 的可能性。（四）风险管理风险管理指如何在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。包 括对风险的量度，评估和应变策略。理想的风险管理，是一连串排好优先次序 的过程，使其中可引致最大损失及最可能发生的事情优先处理，相对风险较低的 事情则押后处理。（五）药品风险管理药品风险管理是
9、一系列药物警戒行动和干预，旨在识别，预防和减少药品相 关风险，是对整个药品周期全面和持续降低风险的过程，旨在实现效益风险最优 化。药品风险管理是一个运用多学科方法来记载、监控、评价和干预ADR的科学 系统方法，是一个极为复杂的技术与行政兼并的系统工程，需要药品监管部门、 药品生产、经营企业和药品使用单位乃至社会公众的共同参与和努力；是在药品 生命周期内，反复对被监管的药品进行评估以达到风险效益比最佳的管理过程。（六）医疗机构药品风险管理医疗机构药品风险管理指在医疗机构内通过各种有效的措施发现、评估、预 防和控制药品风险，以实现患者用药受益最大化，风险最小化的动态管理过程。 医疗机构承担药品使用
10、风险管理的法律责任。药品管理法第七十一条明确规 定：医疗机构必须经常考察本单位的药品质量，疗效和反应，发现与用药有关的 严重不良反应，必须及时向药品监督部门和卫生行政部门报告。医疗机构是药 品使用的终端，承担着最后把关的重任，开展药品风险管理是医疗机构履行其法 律义务的直接体现。（七）药品不良反应 药品不良反应指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外 的有害反应。（八）药品不良事件药品不良事件指用药期间发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与药 品存在因果关系。（九）药品安全性药品安全性是与药品风险相对应的概念，指在特定时期内应用某种或某些药 品后出现某种或某些不良事件的可能性及
11、造成损害的严重性。药品临床安全性需 要与其临床有效性、经济性和适用性进行综合评估，因主体思考角度（如政府、 患者和医生）不同，对药品安全性可接受程度和范围可能不同。（十）药物警戒 药物警戒指与不良事件检测、监测、评估、识别、预防和治疗相关，或与其 他药品安全事件管理相关的科学和行动。第二部分 医疗机构药品风险的来源药品风险永远存在，安全总是相对的。药品安全并不意味着零风险，人们认 为安全的药品事实上也有一定的风险。所谓安全的药品是人们认为它对人体损害 的风险程度在可接受的水平，是一种“可接受”的有临床疗效的药品，安全是权 衡药品风险收益的结果。一、药品固有风险（一）药品质量药品固有风险，也称药
12、品的天然风险，即药品必然存在的风险，是药品本身 属性带来的风险。科学意义上的药品不良反应，包括已知的和未知的不良反应， 即是药品天然风险的具体体现。例如沙利度胺导致海豹胎事件；阿司匹林普通片，对胃有强烈的刺激作用， 引起恶心、呕吐、重者可能导致胃出血等；降糖药引起的低血糖；安眠药导致次 晨宿醉现象；氨基糖苷类抗生素造成听力损害。羟乙基淀粉羟乙基淀粉40 （价格较低，基药），分子量较低 维持血容量时间短 且动态不稳定，国外已不再使用。羟乙基淀粉130/0.4（价格较高），中等分子量，血浆扩容效力持久, 药物蓄积倾向低，过敏反应低。国家食品药品监督管理总局发布第60期药品不良反应信息通报， 提醒关
13、注含羟乙基淀粉类药品对严重脓毒血症患者的肾损伤及死亡率增加 风险。由于药品上市前临床研究存在病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、 用药条件控制较严、目的单纯的局限性，因而，被正式批准上市的药品，并不意 味着对其临床评价的结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的 条件。如果药品上市前的动物实验与少部分人的临床试验设计不严谨，如实验动物 选取不恰当、无临床长期安全性对照研究、受试人群的数量不够或采用的统计学 方法不能预测更广泛人群的安全性与有效性，那么药品就存在研发风险，这是导 致药品存在缺陷的根源。上市的审批如果不严格按药品注册的技术标准要求来决 策，就会使存在缺陷的药品上市，危
14、害广泛的人群。药品的生产过程能否保证生 产出合格的药品与人力资源的技术道德素养和设备、物料、生产工艺、生产环境 的可靠性及管理制度的执行力与完善性有密切的关系。假、劣药品是最为凶险的 药品风险源。（二）药品包材 药品包装材料是指用于制造包装容器、包装装潢、包装印刷、包装运输等 满足产品包装要求所使用的材料，它即包括金属、塑料、玻璃、陶瓷、纸、竹本、 野生蘑类、天然纤维、化学纤维、复合材料等主要包装材料，又包括涂料、粘合 剂、捆扎带、装潢、印刷材料等辅助材料。近几年，国家有关部门对药品质量安全的监管力度在不断加大，但是对于药 品直接接触的包装材料却不甚重视。“重药品，轻包材”的监管模式其实存在不
15、 少疏漏，成为药品质量安全的隐患。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中一些剂 型，本身就是依附包装而存在的。不恰当的包装材料有可能引发不良的化学反应 等情况，导致药物失效等问题。碳酸氢钠注射液主要用于治疗酸中毒，为临床常见的急救药品，全国每年 用量有几千万瓶。目前碳酸氢钠注射液外包装有玻璃瓶、软袋，其中玻璃瓶包 括钠钙玻璃瓶、低硼硅玻璃瓶、中性硼硅玻璃瓶。从成本来说,采用非PVC多层共挤膜输液袋外加高阻隔膜袋（俗称“软袋”） 的包装，一个就要十几元;合格适用的中型硅玻璃瓶250ml的进口价格要8元/ 只，国产的价格要4.5元/只，目前国内尚未进行批量生产，需要定制，厂家
16、也 只有2-3家;而普通钠钙玻璃瓶则只要0.5元/只。低廉的成本是导致普通钠钙 玻璃瓶包装在疗机场构大量流通的主要原因之一。由于医弱机构性和高温易降解的特性，普通钠钙玻璃瓶装碳酸氢钠注射液 在出厂3个月后，即会出现碎屑颗粒，6个月后碎屑肉眼可见。静注后会导致 毛细血管堵塞、肉芽肿等，危害极大。医疗机构无制剂生产许可证私自调配制；取得制剂生产许可证的不遵守医疗 机构自制制剂质量管理规范，非法对外加工制剂等。二、人为风险 药品人为风险，即除去药品天然风险的其他一切风险，这类风险与人的活动 有关，故称之为人为风险。（一）药品风险认知主要领导对药品风险效益认识的局限性及其客观存在性，是医疗机构药品 风险的根本来源之一。长期以来大多数医疗机构的主要领导重医轻药：重医政管 理，轻药事管理。不学习、不熟
