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1、34章 长期使用阿片类药物的并发症常见阿片类药物相关不良反应.386便秘386概述.386病理生理387诊断387预防与治疗387镇静和谵妄概述.387病理生理387风险因素387诊断388预防388治疗388口干388概述.388病理生理388风险因素388诊断388预防388治疗388呼吸抑制388概述.388病理生理389风险因素389诊断389预防390治疗390多汗390肌阵挛390概述.380病理生理390风险因素390诊断390预防390治疗391恶心和呕吐391概述.391病理生理391风险因素391诊断391预防391治疗391长期阿片类药物治疗的内分泌效应391概述.391
2、病理生理392风险因素393诊断393预防393治疗.393免疫抑制394概述.394病理生理394风险因素394诊断394预防394长期阿片类药物治疗的过度镇痛效应.394阿片类药物耐受患者急性疼痛的处理.395成瘾性，躯体依赖，耐受，滥用，流弊和戒断395概述.395病理生理396风险因素397诊断397预防397治疗和康复397总结398 有史料记载以来，人们就一直在探索快速、可靠控制疼痛的方法。人们熟知鸦片具有镇痛和改变人意识的作用已经有几个世纪了。1805年，德国的药学专家Serturner,FW成功分离并描述了鸦片中有强烈活性作用的生物碱成分，并用希腊梦之神“Morpheus” 的
3、名字将其命名为“morphium”。就是今日我们熟知的吗啡。随后在鸦片中又相继发现了其它生物碱：如可待因，在1832年，罂粟碱在1848年。在19世纪50年代，这些纯化的生物碱（不是早期的鸦片制剂的粗提物）就被描述为具有缓解疼痛、咳嗽和腹泻的作用。随后对于此类化合物进行深入研究，又产生出大量的阿片类镇痛化合物和释药系统。在近数十年中，许多机构都提出了疼痛治疗的重要性，同时一些正在开展的研究对于疼痛的类型和病因提供了更深入的认识，目前对于疼痛治疗的需求在不断提高。 在缺少完善的实验设计和确切的治疗方法的情况下，阿片类镇痛药仍然是慢性疼痛治疗的常见选择。应用阿片类药治疗慢性非癌性疼痛经历了迅速发展
4、，明显缓解了患者的疼痛并改善了功能。然而，随着用量的增长，许多可预期和不可预期的不良反应也随之大幅度地增加。在许多病例中，患者仅仅被告知了一些常见的不良反应，他们因此认为长期使用此类药物不良反应很小。另外，与处方阿片类药物相关的死亡数量异常增加，导致多种新型的抗-药物滥用药物（abuse-resistant drug）的研发增加，同时确立其在治疗此类问题中的合理的使用方案。 本章将着重揭去（阿片类药物）神秘面纱，澄清阿片类药物长期应用的并发症。常见的阿片药物相关不良反应阿片类药物常见的不良反应包括：便秘，尿潴留，镇静，谵妄，口干，呼吸抑制，多汗，瘙痒，肌痉挛，震颤，恶心和呕吐。由于与阿片类药物
5、镇痛治疗相关的副作用十分常见，所以就自然地被认为是治疗的一部分。有些不良反应可以发生耐受而逐渐减轻。但有的不良反应将贯穿治疗的全过程。长期接受阿片类药物治疗的患者，几乎都将面临部分或全部的不良反应。对于每一个患者而言，具体将发生哪些不良反应及其严重程度如何，存在很大的变异和个体差异，并且与药物的种类和剂量相关。Moore和McQuay对34个随机的实验进行系统回顾，检测了口服阿片类药物相关不良反应的流行病学特点。所纳入的实验研究期限都很短，其中仅有两个超过4周，一个超过8周。尽管实验研究期限相对很短，但是它们突出的特点是有大量文献支持在慢性疼痛治疗中适于采用阿片类药物。作者发现51%的患者口服
6、阿片类药物将经历至少一种不良反应，而22%的患者因不良反应终止用药，这些不良反应包括：口干、恶心、便秘、眩晕、困倦或嗜睡、瘙痒或呕吐（框 34-1）。发生这些不良反应的机制与大脑、脊髓、周围神经系统及肠道等部位的阿片受体有关。便秘概述 便秘是使用阿片镇痛药最常见的不良反应，通常需要采取多种方法进行治疗包括饮食调整和药物治疗【2】。在极少数有慢性腹泻病史的患者当中，减少肠道动力反而是件好事。然而，绝大数情况下便秘是需要积极预防和治疗的不良反应。病理生理阿片通过与肠道内-受体结合，阻断了肠道动力所需的节律性肠壁收缩运动而损伤了肠道功能。阿片类药物还能通过直接作用于内脏神经系统而影响肠腔内消化液分泌
7、。这些作用还常伴有胃排空能力下降、腹痛、肠痉挛、腹胀并导致肠蠕动频率下降，造成粪便干硬，排便疼痛，肠道排空不完全。另外，由于阿片类药物的肠道外周作用而引起恶心和呕吐。诊断便秘仅依据病史既可诊断。有时严重的便秘需要摄腹部X-线片收集证据，但这只是例外的情况不是常规。最后，在一些实验研究或进一步的胃肠功能评估中，还可以采用氢呼气实验检测胃肠转运时间，但该方法在临床很少采用【3】。预防/治疗对于阿片类药物引起的便秘，预防和治疗应同步进行。当开始阿片类药物治疗时，就应该预料到可能出现便秘，并采取治疗措施。最初的处理办法是饮食调节，包括增加液体、膳食纤维和水果的摄入。如果饮食调节足以缓解，我们可以使用便
8、软化剂，如多库酯钠；促胃肠动力剂，如番泻叶；渗透剂，如聚乙二醇和增容剂如，甲基纤维素。这些药物可以单独也可以联合用于治疗便秘【2，4，5】。在未来，所应用的阿片受体拮抗药，如爱维莫潘将提高便秘的治疗效果。该药只阻滞肠壁的阿片受体而不影响中枢阿片受体，因此不影响镇痛作用。在一项为期21天的研究中，Paulson等人观察了爱维莫潘对阿片药引起的肠道功能不全的治疗作用，结论是爱维莫潘具有显著疗效。在21天的疗程中，使用1.0mg和0.5mg的爱维莫潘及安慰剂后，分别有54%，43%和29%的患者在用药8小时后出现有效的肠蠕动。最近，Jansen等人通过随机、安慰剂对照实验，检测了在非癌性疼痛治疗中爱
9、维莫潘对阿片类药物引起的肠功能障碍的治疗作用，有效性的主要观察终点是在治疗期间内每周至少出现3次自发的肠蠕动（spontaneous bowel movements, SBMs;即在最初24小时内，不使用泻药的情况下出现的肠蠕动）患者的比例，以及SBMs从每周至少一次的基线水平增加的次数。与安慰剂组比较，爱维莫潘0.5mg日两次组达到观测终点的患者的比例数明显增加（72%对48%，P0.001）。与安慰剂相比使用爱维莫潘日两次治疗还同时改善了其它症状，如大便干硬、排便费力、排不净、腹胀、腹痛和食欲下降等。阿片药物导致的肠道功能障碍的症状改善评分（Symptoms Improvement Sca
10、le SIS）变化的比率，在爱维莫潘0.5mg日两次组为40.4%，而安慰剂组为18.6%（p0.001）。积极地使用爱维莫潘治疗并未增加阿片药物的用量，也没有增加患者的疼痛评分【7】。镇静和谵妄概述镇静在阿片类药物治疗的初期和大幅度增加剂量时很常见【8】。它与一过性嗜睡和认知功能损害有关。这些症状几天后可以缓解，在用药之初要确保并建议患者避免饮酒或驾驶是十分必要的。在大多数情况下，达到稳定治疗剂量后，与未使用阿片药物的患者相比，用药并不影响认知功能和驾驶能力【9,10】。然而，在某些情况下症状持续存在，可能与并存其它疾病或同时使用了镇静药物有关。谵妄是一种急性的混乱状态，导致意识和理解力紊乱
11、。镇静或轻度的认知功能损害（甚至幻觉）常见于用药初期或大幅度增量时。阿片药物导致的谵妄的鉴别诊断通常比较复杂。病理生理阿片药物产生镇静或谵妄的病理生理机制，与阿片药物及其代谢产物对大脑及脊髓部位的受体作用效应相关。下列因素可能促使谵妄的发生：肝、肾功能不全，长期使用大剂量阿片药物，预先存在的认知功能损害、脱水，以及同时使用精神类药物。风险因素 使用阿片类药物出现镇静的风险因素包括：初次应用阿片类药物，剂量增加过快，肾功能不全，肝功能不全，合用其它镇静药物以及并存代谢紊乱（框 34-2）。尽管哌替啶是其代谢产物去甲哌替啶具有毒性产生谵妄风险大的化合物，但是，哪一种阿片类药物更具谵妄风险尚未确切证
12、实。阿片类药物的给药途径及其亲脂性也被视为是潜在的危险因素。诊断 对镇静、认知功能障碍及谵妄的病因诊断应该包括详细的病史，并明确应用阿片类药物与产生精神症状的时间关系。同时应评价患者是否合并有痴呆、肾功能不全、代谢性脑病、脑转移，以及是否同时应用其他具有中枢神经系统活性药物。例如，用药过量、剂量增加过快和更换其他药物引发的急性不良反应，可能与药物本身有关。相反，镇静或谵妄随着肾功能恶化而逐渐加重，可能与毒性代谢产物蓄积有关。预防 镇静与谵妄的预防，可通过限制初始剂量，限制剂量增加的速度，以及对药物代谢能力差和代谢产物排泄不良的患者避免应用该类药物来实现。此外，选择毒性代谢产物累积相对较少的药物
13、对预防镇静与谵妄的发生是有利的。阿片类药物可以以原型经肾脏排泄，但不能通过此方式消除的药物即转化成水溶性代谢产物。老年患者或接受大剂量长疗程阿片类药物治疗的患者，肾功能受损，发生镇静与谵妄的风险更大。去甲哌替啶是哌替啶的代谢产物，可引起神经毒性，尤其是在老年和肾功能不良的患者更易产生，所以应用哌替啶治疗急性疼痛的时程应限制在1-2天内，且避免应用于慢性疼痛患者。吗啡-3 -葡糖苷酸和吗啡-6 -葡糖苷酸是两种水溶性吗啡代谢产物，主要通过肾脏消除【11】。吗啡-3 -葡糖苷酸有拮抗镇痛作用，且与痛觉超敏和肌阵挛有关【12,13】。吗啡-6 -葡糖苷酸具有强效镇痛作用，可能比吗啡的作用更强【14】
14、。去甲吗啡是吗啡的另外一种降解产物，它与吗啡的镇痛作用和毒性有关。双氢吗啡酮的主要代谢产物是双氢吗啡酮-3-葡糖苷酸，该物质没有镇痛作用，但是有比吗啡-3 -葡糖苷酸更强的神经兴奋作用【15】。羟考酮可代谢成双氢吗啡酮，可更安全的应用于老年患者或肾功不良者，但是并无确切数据支持此观点。治疗 镇静和谵妄的治疗方法包括减少阿片类药物的用量，避免单一药物持续使用，减少或停用其他镇静药物，或必要时加用神经兴奋药物。当伴有其他阿片药物相关不良反应时，基本的治疗方案是减少用量，多种药物交替使用，监测活性代谢产物潴留及减少或停止其他有神经活性物质的摄入。口干概述 口干是长期使用阿片类药物极为常见的并发症，并
15、伴有严重牙齿问题。一项研究表明，84%的患者在药物治疗过程中间断或持续的存在上述问题，65%的受试者存在口干症状【16】。病理生理 口干与阿片类药物及其代谢产物的直接作用有关【16】，具体机制尚不明确，可能与神经调节机制受到干扰和副交感神经冲动激活相关腺体的毒蕈碱受体和肾上腺素受体有关【17】。风险因素 口干发生的风险因素与药物用量有关，若使用吗啡，则与吗啡-6 -葡糖苷酸的生成量有直接关系。其他有抗胆碱作用的物质也可激发或加重口干症状。诊断 目前并无关于此症状诊断的相关报道。预防 目前尚无确切预防措施。治疗 治疗措施包括减少阿片类药物的用量，避免单一药品持续使用，避免应用可加重口干的抗胆碱药物和抗惊厥药物，及对症治疗。对症治疗措施为补液，使用人工唾液，应用口香糖或刺激唾液分泌的糖果等。此外，也可应用毛果芸香碱及氯化氨甲酰甲胆碱等促进唾液分泌的药物。呼吸抑制概述 呼吸抑制是所有医护人员应用阿片类镇痛药时最为关注，也是最危险的不良反应，在治疗初期，药物增量期及活性代谢产物堆积
