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1、 异基因造血干细胞移植治疗儿童血液病 【摘要】 目的 探讨异基因造血干细胞移植治疗儿童血液病的价值。方法 采用异基因造血干细胞移植治疗11例儿童血液病，其中再生障碍性贫血2例、白血病7例、骨髓异常增生症1例、非霍奇金淋巴瘤1例；预处理采用氟达拉滨/环磷酰胺(FLU/CTX)或全身放疗/环磷酰胺(TBI/CTX)，观察患儿的临床治疗效果。结果 10例患儿均移植成功，9例患儿生存，其中7例无病存活，存活最长时间为55年； CMV感染3例，继发出血性膀胱炎1例，继发弥漫性GVHD 1例。结论 异基因造血干细胞移植是治疗儿童血液病的有效方法，值得临床进一步推广。 【关键词】血液病；儿童；干细胞；移植
2、【Abstract】 Objective To investigate the value of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of children with 11 children with hematologic disease were therapied through allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,including aplastic anemia 2 cases,leukemia 7 cases,myelody
3、splastic syndrome 1 cases,and Non-Hodgkins lymphoma 1 preconditioning were performed with Fludarabine/Cyclophosphamide or Total body irradiation/Cyclophosphamide to observe the clinical effect of Engraftment was successful in 10 children with hematonosis,9 children were alive and 7 were event free s
4、urvival,the longest survival time was 55 years;CMV infection were 3 cases,Hemorrhagic cystitis was 1 case,secondary diffuse GVHD 1 Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an effective methods of treating childhood hematonosis,and is worth being spreaded in clinical practice. 【Key words
5、】Hematonosis;Children;Stem cell;Transplantation 目前造血干细胞移植(hematopoietic stem cells trans-plantation，HSCT)已经成为小儿血液系统疾病，如白血病、再生障碍性贫血、骨髓异常增生症及淋巴瘤等疾病的一种有效治疗方法。根据造血干细胞来源的不同HSCT可分为：自体HSCT(auto-HSCT)和异基因HSCT(allo-HSCT)。allo-HSCT包括血缘相关和非血缘相关供体HSCT，异基因造血干细胞可来自骨髓、动员的外周血造血干细胞和脐血。相比而言，脐血来源广、采集方便、对供者无害，同时移植物抗宿主病
6、(GVHD)的发生率低，因此，脐血作为造血干细胞的重要来源已被广泛应用于血液系统疾病的治疗。近4年来本院采用异基因造血干细胞移植治疗11例血液病患儿，取得较满意的疗效，现报告如下。 1 材料与方法 11 一般资料 本组11例，男6例，女5例；年龄25126岁,平均78岁。白血病7例，其髓细胞性3例、淋巴细胞性4例，再生障碍性贫血2例，骨髓异常增生症1例，非霍奇金淋巴瘤1例。移植前所有患者无中枢神经系统浸润,无明显心、肝、肾等重要脏器功能障碍，无严重出血等并发症。2例白血病患儿合并临床不易控制的感染。 12 移植方式 同胞脐血移植2例、非血缘脐血移植6例，同胞骨髓移植1例、同胞外周血干细胞移植2
7、例。 13 预处理方案 本组病例采用氟达拉滨(FLU)/环磷酰胺(CTX)或全身放疗(TBI)/环磷酰胺(CTX)为基础的预处理方案。FLU/CTX方案6例：FLU 3040 mg/(m2d)5 d，CTX 5060 mg/(m2d)2 d。TBI/CTX方案5例：CTX CTX 5060 mg/(m2d)2 d，TBI 40 Gy3 d(总剂量12 Gy)。4例患者加用抗胸腺球蛋白(ATG)，使用剂量为5 mg/(m2d)3 d。 14 并发症的预防 移植物抗宿主病(GVHD)：本组病例采用环孢素A(CSA)+甲氨喋呤(MTX)方案。移植前1d开始给予CSA 8 mg/(kgd)口服，移植后
8、第1天MTX 15 mg/m2,第3、6天MTX 10 mg/m2。发生度或度以上GVHD时加用甲基泼尼松龙及其他免疫抑制剂治疗；巨细胞病毒（CMV）感染：更昔洛韦10 mg/(kgd)14 d，用至移植前1d，移植后每周检测CMV-DNA，根据检测结果决定是否应用抗病毒药物；肝静脉闭塞综合征：自预处理开始即应用前列腺素E 10 g/d；出血性膀胱炎：自预处理前6 h开始水化，200 ml/(m2h)4 h,其余液体24 h维持至CTX结束后24 h，液体量30004000 ml/(m2d)，呋塞米12 mg/(kg次)，46 h应用1次，使尿量保持在3 ml/(kgh)。另外，输注CTX前予
9、美司钠125 mg/kg，输注后4 h给予60 mg/(kgd)维持12 h。 2 结果 本组1例移植失败、1例移植后发生严重病毒性肺炎而死亡。白细胞植入时间在同胞脐血移植、非血缘脐血移植、同胞骨髓移植、同胞外周血干细胞移植间无统计学差异；血小板的植入时间在脐血移植较骨髓或外周血移植延迟。9例患儿生存，7例无病存活(占778%)，存活最长时间为55年。本组除1例死亡和1例移植失败外，其余9例患儿出现程度不同的急性GVHD，主要表现为皮疹，个别患儿有胆红素升高，无静脉闭塞病的发生；1例同胞外周血干细胞移植患儿出现慢性弥漫性GVHD，用硫唑嘌呤和激素治疗后控制。CMV感染血症3例，发生于移植后21
10、46 d，平均30 d，给予更昔洛韦或磷甲酸钠等治疗后转阴；继发出血性膀胱炎1例。 3 讨论 31 造血干细胞移植治疗儿童血液病的可行性 儿童的生理发育、疾病类型、药代动力学、医疗价值取向等特征，决定了造血干细胞移植在儿童血液系统疾病治疗中具有不同于成人的优势：造血干细胞供体，特别是同胞供体、脐血供体多于成人患者；胸腺未完全消退，免疫系统重建较快；移植效果好，移植物抗宿主病的发生率及严重程度要低于成人患者；遗传性疾病，如遗传性血液病(地中海贫血)、遗传代谢病(如Hurlers病)、原发性免疫缺陷病等，目前只有通过造血干细胞移植才能根治。但需注意的是，部分恶性血液病，如白血病、恶性淋巴瘤等大部分
11、可通过正规化疗而达到治愈，仅20%左右需要造血干细胞移植，加上放化疗预处理对小儿生长发育、内分泌影响明显。因此，造血干细胞移植适应证的选择在临床上至关重要。本组病例包括白血病、再生障碍性贫血、非霍奇金淋巴瘤、骨髓异常增生症，经异基因造血干细胞移植后取得了较满意的疗效。 32 造血干细胞的来源 总体而言，配型全合的移植疗效优于配型不合的HSCT。但临床中找到配型全和的供体并非易事，在患者不具备配型相合的同胞供者时，非血缘供者、配型不合的亲缘供者，甚至脐带血都可作为干细胞来源的选择。McGlave等1分析美国国立骨髓移植供者登记组(NMDP)提供的142例CML患者造血干细胞(HSCs)后认为，非
12、血缘HSCT对无合适供者的CM患者可行。北京大学人民医院发明了GIAC技术体系使配型不合的移植达到了可以与配型相合的移植相媲美的效果，从而告别了造血干细胞来源困难的时代，尤其在患者无配型相合的供者而疾病进入进展期时，单倍型供者具有方便易得和再次可得的优势2-3。本组中同胞脐血移植2例、非血缘脐血移植6例，同胞骨髓移植1例、同胞外周血干细胞移植2例，结果显示白细胞植入时间在各供体间无明显差异，而血小板的植入时间在脐血移植较骨髓或外周血移植延迟。因此，脐血移植具有搜寻时间短的优点，对儿童患者具有广泛的应用前景。 33 异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植作为血液系统恶性病变治疗的有效方法，近
13、年来已广泛应用于临床。造血干细胞可以来源于骨髓、外周血、脐血、胎肝，因此临床上可以进行骨髓移植、外周血干细胞移植、脐血细胞及胎肝移植来治疗部分造血系统疾病。脐血的主要优点为排斥反应弱，可以进行12个位点不和甚至半相合的移植4，脐血以实物保存，从开始寻找到进行移植的时间平均有2周，而非血缘骨髓或者外周血从寻找到移植的时间至少要等4个月。由于脐血移植具有GVHD轻、搜寻时间短等优点，其对儿童血液病的治疗具有广泛的应用前景5。 异基因造血干细胞移植的并发症：GVHD：文献报道6-8脐血移植中GVHD的发生率及严重程度与骨髓移植相比均明显降低，即使在HLA多个位点不相合的情况下GVHD也比较轻微，究其
14、原因可能与脐血T淋巴细胞、NK细胞功能不成熟有关。另外，脐血移植与其他外周造血干细胞移植相比，急性GVHD的发生率及严重程度亦明显降低。本组9例存活患儿均出现急性GVHD，临床表现轻微、以皮疹为主，可能与移植前、后给予环孢素A(CSA)和甲氨喋呤(MTX)预防有关；1例同胞外周血干细胞移植患儿出现慢性弥漫性GVHD，用硫唑嘌呤和激素治疗后控制;巨细胞病毒感染(CMV)：CMV是异基因造血干细胞移植严重的并发症之一9，脐血移植后CMV感染率较高，可能与预处理及移植前、后应用激素、免疫抑制剂等预防GVHD有关。临床上对于脐血移植患儿造血功能恢复后，应常规定期进行血液中CMV-DNA的检测，一旦发现
15、CMV-DNA阳性，即按CMV活动性感染及时治疗。本组3例(333%)移植后发生CMV感染毒血症，给予抗病毒、对症处理后CMV-DNA转阴，症状消失；另有1例发生严重病毒性肺炎而死亡;移植后复发：移植后复发与疾病种类、移植时的疾病状态、预处理方案等有关。本组9例移植后存活，其中7例无病生存;其他：出血性膀胱炎、肝静脉闭塞。移植前后给予水化、利尿剂、前列腺素E等处理可明显降低其发生率，本组仅1例发生出血性膀胱炎、无肝静脉闭塞症的发生。 参考文献 1 McGlave PB,Shu XO,Wen W,et donor marrow transplantation for chronicmyelogenous leukemia：a 9-year experience of the national marrow donor ,2000,95(7)：2219-2225. 2 韩伟,陆道培,黄晓军,等.HLA配型不合造血干细胞移植GIAC方案100例.中华血液学杂志,2017,(25)8：453-457. 3 Apperley J,Carreras E,Gluckman E,et EBMT Handbook Haemopoietic
