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1、TiO2纳米管载pH响应型胶束药物控释体系的研究(面上项目)1、立项的背景和意义牙列缺损与牙列缺失是口腔患者的常见病、多发病，不仅直接降低患者的咀嚼效率，同时对患者的颜面部外形、全口牙齿咬合的稳定性、全身营养的均衡都有一定的影响。随着生活质量水平的不断提高,人们对牙齿修复体的要求已经不仅仅是满足于简单的咀嚼功能的恢复，更要求在修复过程中不损伤天然牙，修复体更舒适，修复牙齿更逼真等。因此，以钛材为根底的骨内种植技术应运而生，成为牙列缺损、牙列缺失和颌面部缺损最有效的修复手段之一，种植义齿以其不损伤临牙，美观，咀嚼功能强等不可替代的优点已经作为牙列缺损与缺失重要的修复方式被广泛应用于口腔临床治疗。
2、随着优质钛合金的出现与钛合金外表改性技术的开展，钛合金以其优异的综合性能良好的生物相容性、机械强度、钝化能力、抗腐蚀性、与骨组织相近的低弹性模量等成为牙种植体、颌面赝复体固定桩、骨内植入式假肢以与各种矫形材料等人体硬组织替代物和修复物的首选材料。据统计，每年我国植入牙种植体数百万颗，人工关节、脊柱装置、冠脉支架数十万件，骨折内固定器械数百万套。然而，由此引起的植入物相关性感染问题也逐渐凸显出来，成为临床上一个非常棘手的问题1。牙种植体由植体、穿龈局部与上部结构三局部组成，植体材料根本为商业纯钛或TC4钛合金，钛植体经应力分析对材料形态和结构优化设计，外表采用不同技术处理以增大比外表积与使其在体
3、内容易形成类骨磷灰石BLA层，已实现材料与骨的化学性键合，其抗剪切力达50Mpa以上，完全可满足负重、承载修复体的应用要求；上部结构的修复可根据不同口腔情况的要求，根本实现形态和功能并举的目标。但在实际应用中，牙种植体仍有较高失败率，其根本表现为牙龈附着下移或牙周袋形成，牙槽骨吸收，最终种植体松动、脱落。大量报道对种植体失败的原因进展了分析，除应力过载或屏蔽致骨吸收外，种植体周围炎的发生和开展是其最终失败的重要表现和主要原因。因此，寻找有效的方法消除种植体相关感染具有非常重要的临床意义，对钛合金种植体进展外表改性研究十分必要。种植体外表易感染的主要有两方面原因：一、外表生物膜的形成；二、种植体
4、/组织界面免疫能力低下。钛种植体在生理环境下其外表会吸附一层蛋白层，使钛外表适合于细菌聚集和生物膜形成2-3。生物膜是指附着在物质外表的微生物实体，是细菌在复杂多变的环境中，产生外部多糖包膜多聚体，使细菌相互粘连形成膜状物，它可以通过多种机制保护其内部的细菌不受攻击3。此外，在种植体植入后的早期，种植体/组织界面血管分布量较少，防御能力较低，有利于细菌入侵从而发生感染。种植体手术的病人临床上常规会给予全身抗生素预防性治疗以阻止感染的发生4,5。然而，全身抗生素给药具有许多缺点，如靶点药物浓度低和全身毒副作用等。因此，从这些角度考虑局部抗生素给药更有优势。目前已有多种方法实现植入体外表局部缓释给
5、药，如在种植体外表制备各种涂层6-7，采用共价结合的方法将药物固定在钛外表等方法8；但是这些缓释方法存在药物载量少，且涂层易剥脱等缺点。近年来一种新的局部药物缓释设计理念是在钛种植体外表用阳极氧化法形成TiO2二氧化钛纳米级小管作为局部“药物纳米储存缓释器，为种植体局部药物缓释提供了新思路9。药物在TiO2 纳米管中的释放主要受管孔结构支配直径和长度比，纳米管长径比对于药物释放率起着决定性作用，可以有效延迟或加速药物释放10。目前延长药物释放的方法主要是减小TiO2 纳米管径，通过降低药物释放率来延长释放持续时间，但是此法存在降低药物装载总量、纳米管直径调控X围有限20-300nm，“突释现象
6、明显以与很难满足长时间数周药物连续释放的临床需求等缺点11。因此，如何增加可控孔径X围内TiO2纳米管的药物装载总量，达到药物缓释的可控性，实现植入体外表缓释给药从而达到有效控制种植体周围炎十分重要。近年来，生物可降解聚合物胶束作为纳米药物载体备受瞩目12-14。它能包裹疏水性药物，提高药物在水中的溶解度，延长药物在体液中的循环时间另外，聚合物胶束的尺寸一般为10200nm，处于TiO2纳米管直径调控X围之内20-300nm，装载入TiO2纳米管内可以防止聚合物胶束过早地被肾脏去除和机体免疫系统吞噬，局部用药可降低全身药物副作用和改善药物利用率15值得注意的是，单纯TiO2纳米管装载聚合物胶束
7、无法控制药物的释放量为靶向位点提供有效的药物浓度。刺激响应性胶束可根据内部刺激如pH、氧化复原电位、溶酶体酶或外部刺激如温度、磁场、光快速响应，如溶解、溶胀或坍塌，从而达到在适宜时间释放药物的目的，提高治疗疗效。在这些刺激中，pH响应性是使用最广泛的, 在正常人体组织，ph值在，某些病理状态(如炎症)下，病灶组织局部由于缺氧导致无氧代谢而被酸化，pH值降低，在种植体穿龈或穿皮部位，由与细菌大量产酸，在菌斑内ph值甚至低至。因此，低pH值被视为炎症反响的重要标志之一。因此，我们可以利用正常组织和炎症组织的ph值差异，设计一种能对环境中pH值做出响应的TiO2纳米管加载聚合物胶束的药物缓释系统。综
8、上所述，充分利用TiO2纳米管结构的可控性、聚合物胶束良好的稳定性、药物包封率与腙键的pH响应性能等优势，结合两者的优势对钛基体外表进展改性研究，从而达到钛种植体外表pH智能响应型药物缓释的目的，降低药物全身副作用，改善药物利用率。本项目在前期已成功采用阳极氧化法在纯钛基体外表制备TiO2纳米管阵列，针对不同电压、电解质浓度、阳极氧化时间等因素对制备不同管径、长度TiO2纳米管阵列的影响做了初步的实验和探讨，确定参数后制备结构稳定的TiO2纳米管，采用简易真空冻干法成功在TiO2纳米管内直接加载阿莫西林，通过SEM、XRD、EDS观测等手段对TiO2纳米管进展外表观测与结构表征，同时在缓冲溶液
9、中模拟体外药物释放，证实了钛外表TiO2纳米管结构直接装载药物呈现出药物“突释现象，本项目拟在前期研究根底上，采用聚合物胶束良好的药物包封率和pH智能响应的优势，改善TiO2纳米管载药“突释现象，从而建立一种新型种植体周抗炎药物缓释体系并实现释放速率的调控，模拟正常生理过程中出现种植体周围炎时药物的响应性释放，最大限度的降低种植体周围炎对种植体初期愈合产生的不良影响，促进种植体早期愈合、提植成功率。2、国内外现状和开展趋势阳极氧化是指金属或合金的电化学氧化。在相应的电解液和特定的工艺条件下，由于外加电流的作用下，将金属或合金的制件作为阳极，采用电解的方法使其外表形成氧化物薄膜。虽然阳极氧化的历
10、史已经超过50年，但直到1995年，人们发现通过优化阳极氧化条件可以形成高度有序孔阵列的氧化膜。1999年，Zwilling16等第一次报道了在含氟离子溶液中，钛外表经过电化学阳极氧化得到TiO2纳米管阵列。TiO2纳米管制备设备要求较低，并可通过调整制备电压、电解质浓度、阳极氧化时间、pH值等参数获得一定管径和管长的TiO2纳米管阵列，具有很好的生物相容性。目前TiO2纳米管阵列已广泛用于种植体外表处理方面的研究。 近年来，在钛种植体外表用阳极氧化法形成TiO2纳米级小管作为局部“药物纳米储存缓释器为种植体局部药物缓释提供了新思路。TiO2纳米管的制备是钛金属基片通过在电解质溶液中阳极腐蚀而
11、获得纳米级小管，这种方法可以制得排列整齐的纳米管阵列，且纳米管与基体金属直接相连，结合非常结实。TiO2纳米管具有良好的生物相容性，且其纳米管状结构有利于药物装载和缓释，已经使用TiO2纳米管实现药物缓释17。药物在TiO2 纳米管中的释放动力学主要受孔结构支配直径和长度比，纳米管长径比对于药物释放率起着决定性作用，可以有效延迟或加速药物释放17。目前延长药物释放的方法主要是减小TiO2 纳米管径，通过降低药物释放率来延长释放持续时间，此法存在降低药物装载总量、“突释现象明显以与很难以满足长时间数周药物缓释的临床需求等缺点18。 一些学者用各种方法对钛纳米管药物缓释进展调控。如采用PLGA和壳
12、聚糖对钛纳米管管口进展封闭药物可以以零级速率缓释达6-8周。还有一些学者采用电化学沉积法将羟基磷灰石沉积于钛纳米管管口，大大延缓了药物的释放速率。目前这些调控缓释的方法仅仅是针对早期的药物突释进展调控，这些缓释系统不能对组织的微环境做出反响，不管种植体周围组织是否存在感染，抗菌药物都按既定的方式进展释放。 在正常生理状态下，人体组织环境处于pH=7.4，某些病理状态(如炎症)下，病灶组织局部由于缺氧导致无氧代谢而被酸化，pH值降低，在种植体穿龈部位，由于细菌大量产酸，在菌斑内pH值甚至低至5.5。因此，可以将低pH值作为炎症状态的一种典型特点，充分利用炎症状态与正常生理组织环境下pH值的差异，
13、设计一种对pH响应敏感的种植体外表改性体系。近年来，生物可降解胶束作为纳米药物载体备受瞩目。聚合物胶束是一类由两亲性共聚物在水溶液中通过自组装形成的纳米粒子，亲脂性的药物分子能通过物理包裹进入胶束的疏水内核，而亲水的壳层用来稳定胶束，聚合物胶束具有良好的生物相容性和生物可降解性。聚乙二醇PEG和聚-己内酯PCL是具有生物可降解性和良好生物相容性的材料，并已获得FDA批准由PEG-PCL嵌段共聚物自组装形成的胶束作为纳米药物载体尤为常见但其存在降解缓慢和无刺激响应性等缺陷，从而阻碍了药物在靶向部位高效累积，降低了药物的有效利用率。 目前，已有大量基于酸敏感键原酸酯、腙和缩醛等的响应性胶束的研究。
14、其中，特别是腙键，它在中性条件下稳定，酸性环境中容易水解，并被广泛用于连接聚合物主链和各种活性治疗药物在已有的文献报道中，腙键常被用到pH敏感聚合物胶束中，且能在酸催化下快速水解，其结构合成简单，对酸灵敏度高，最常被用来作为pH敏感药物载体的酸可裂解官能团。Wang等19报道了叶酸和细胞穿透肽R7修饰的含腙键PLGA-mPEG胶束，负载硫酸某某碱以后，在pH=条件下8 h内释放了35.8%. 而在pH=条件下8h内释放了65.6%.说明载药胶束释放呈pH依赖性。因此，充分利用官能团腙键敏感的pH响应特点，结合PEG-PCL嵌段共聚物良好的生物相容性和生物可降解性，将其共聚物载药后装载入钛外表T
15、iO2纳米管内，从而可获得一种具有pH智能响应的药物缓释体系。参考文献1 Campoccia D, Montanaro L, Arciola CR. The significance of infection related to orthopedic devices and issues of antibiotic resistance. Biomaterials 2006, 27(11): 2331-2339.2 Evan M. Hetrick, Mark H. Schoenfisch. Reducing Implant-Related Infections: Active Release
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