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1、中药临床试验申报资料中存在的问题SFDA药品审评中心审评一部许青峰一、对药品注册临床要求的理解： 总体要求、分类要求、受试例数二、试验常见问题试验设计、安全性数据总结分析三、对药品注册临床要求的理解（一）总体要求1、药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）2、药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。3、申请新药注册、应当进行临床试验和生物等效性试验，申请已有国家标准的药品注册（仿制药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床试验。4、临床试验分为、期。申请新药注册应当进行、期临床试验。有些情况下可仅进行期和期。
2、或者期临床试验。5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。（二）分类要求（新药注册）1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。临床验证的病例数不少于100对。（2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于100对。6、
3、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床试验。（2）现代中药复方制剂。（3）天然药物复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。（1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对，进行生物等效性试验可以免临床试验。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药）。（三）例数要求：最低临床研究病例数要求：期为2030例；期为100例；期为300例；期为
4、2000例，生物利用度试验为1925例。试 验 设 计一、作“作业”与主动研究问题的科学精神：1、新药临床试验目的：认识药物作用与新药注册。2、新药临床试验需要回答的问题。3、提倡主动研究问题的科学创新精神。二、正确看待新药临床试验分期：1、正确理解试验分期，对提高临床试验水平具有重要意义。2、分期的意义：（1）第一个考虑安全。（2）最经济的方法得出结论。（3）从浅到深的认识，更经济的方法做试验。3、各期试验期：探索耐受性、药代分布规律、中药期只做耐受性试验，但有效成分要做药代。期：探索疗效、安全性。探索从动物身上的效应能否应用到人。探索剂量，为期做技术准备。期：确证药物有效性、安全性。（随机
5、、双盲）期：完善药物合用方法4、临床试验分期与单个试验三、重视“一个试验一个主要目的”的原则目的与病例选择、目的与试验基本类型、目的与样本估算四、必须重视合理确定试验的主要变量（一）、全局性评价的意义及其问题1、便于估计对疾病病程的总体影响。2、不利于认识药物的具体作用及其特点。3、不利于有针对性的合理用药。（二）、合理确定衡量药物有用性的主要反应变量的意义1、有利于认识药物的具体作用及其特点。2、有利于有针对性的合理用药。3、有利于科学客观评价药物作用。（三）、医学指标不一定直接成为主要反应变量五、必须重视区分优效性和等效性试验设计六、严格诊断与疗效评价的多样性疗效评价的多样性、有效性评价关
6、注的应当是药物是否具有临床意义的实际作用、重视对主要指标影响的评价、重视风险、受益综合评价。七、需要重视合并用药问题要有伴随用药记录，有合理设计。禁止使用同类有效的药物。1、如与基础治疗合用，两组之间应有均衡性，剂量，疗程等。2、基础药相同，组中有中药，拿什么衡量中药疗效。3、标准治疗不良反应发生的频率与程度。4、合理推荐使用方法。安全性数据一、存在问题：1、对中药制剂的安全性的认识问题不足。2、不良反应的总结表达方法问题。3、对严重不良反应，非预期不良反应缺乏足够重视。二、有关概念1、不良事件（AE）：病人或临床受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并一定与所用药品有因果关系。2、严重不
7、良事件（SAE）：临床试验中发生需住院治疗，延长住院时间，引起伤残，影响工作能力，危及生命和死亡，导致先天性畸形等事件。3、药品不良反应（ADR）按规定剂量服药、产生非期望的与吃药有因果关系的不良反应。4、非预期药不良反应：未预料的不良反应，无记载的不良反应。三、安全性指标：1、指标选择：生命体征、临床症状体征、化验室指标、肝功、肾功、心电图、毒副作用有关的指标、药理效应引起的安全性问题有关的指标。2、指标测量：规定具体测量地点，检测体位，测量方法，评价标准。、观测时点规定日期，时期，明确与用药时间关系。、测量方法规定仪器，操作方法。四、安全性评价对象新药临床试验中入组受试者只要接受过一次受试
8、药的，应成为该临床试验的安全性评价的有效病例。五、安全性数据总结要点与方法1、用药程度分析，用药患者人数，用药持续时间，用药的剂量。2、不良事件分析对不良事件合理分类，列表描述，按人体系统分组，表格同时设计严重程度表达，用药因果关系强度，对所有事件列表，统计每一事件发生人数，发生率，进行组间比较。一个患者可发生多个不良事件，还可按受试者列表。3、死亡、严重不良事件或其他重要不良事件分析可单独列表，加以讨论，具体分析，意义。4、试验室检测结果评价按受试者列出所有与安全性相关的试验室数据，并标明异常值，标明正常值范围，组均值或组中位数。六、安全性总结（一）、从安全性观测的总体情况作出判断、评价1、试验中发生死亡、严重不良事件究竟有多少。2、导致改变药物剂量的不良反应。3、导致需伴随治疗的不良反应。4、导致受试者退出试验的不良事件。5、安全性评价应注意明确高风险人群。6、安全性评价需要注意对用药方法的指导，减低或避免不良反应。（二）、安全性评价的相对性相对于临床治疗价值，临床收益，风险以及经济性。
