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1、多肽类药物氨基酸是蛋白质的根本单位，两个以上的氨基酸缩合形成肽链(polypeptide chain)。蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。从生物学角度看，多肽和蛋白质的区别只是前者结构小一些，后者结构大一些。在人的生命活动中，蛋白质不断分解变化，蛋白质分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白质。在人体中，多肽是涉及各种细胞功能的生
2、物活性物质，几乎所有的细胞都能合成多肽，所有细胞又受多肽调节。生命科学之所以将目光投向多肽，原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反响的信使角色。蛋白质和多肽之间在分子量上并无明确的区分，习惯上将胰岛素(51个氨基酸组成，分子量5733)视为多肽和蛋白质的界限。也有人将分子量小于104(或2104)的氨基酸链称为多肽。目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，血液中一般仅有10-1210-9mol/L，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比拟熟悉的有谷胱甘肽(3肽)、
3、催产素(9肽)、加压素(9肽)、脑啡肽(5肽)、-内啡肽(31肽)、P物质(10肽)等。作为药用的肽，通常是由几个到二十几个氨基酸组成的比拟短的多肽。开发和开展内源性活性物质作为治疗疾病的药物具有重要的实用价值，因为它是最符合人体生物学调节规律的治疗手段，可以防止许多其他类型药物给人体带来的不良反响。目前，全世界已经应用于临床的多肽类药物约有几十种，包括人们熟知的胰岛素、胸腺肽、抗艾滋病新药T20以及肽类激素等。近几年蛋白质/多肽类药物市场的开展速度惊人，年增长率达24%，与增长率仅为9%的总体医药市场相比，该领域令人注目。鉴于多肽生物活性高，一些肽在人的生长发育、细胞分化、大脑活动、肿瘤病变
4、、免疫防御、生殖控制、抗衰防老及分子进化等方面又具有极其特殊的功能，多肽类药物的研发自然成为近年生命科学的一大热门领域。1. 多肽药物的优势多肽药物是近年来世界新药研究开发的热点，也是我国生物医药研究的重点方向之一。与传统药物相比，多肽药物具有以下明显的优势：(1) 活性高，在很低的剂量和浓度下即可表现出显著的高活性；(2) 分子量小，相对蛋白质而言易于人工化学合成，方便进行结构改造；(3) 合成效率高。近年来技术的进步使多肽的固相合成变得简单，过程自动化，易于控制；(4) 副作用小。由于许多多肽药物采用与人同源的序列，加之分子量小，无抗原性，不易引起免疫反响。2. 常见多肽药物分类生物技术的
5、开展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发，目前已有40 种以上重要的治疗药物上市，700多种生物技术药物正进行期临床试验或接受FDA审评，其中200种以上的药物进入最后的批准阶段(期临床与FDA评估)。2.1 根据分泌部位分类加压素及其衍生物：脑神经垂体素、加压素、鞣酸加压素、去氨精加压素、苯赖加压素、鸟加压素(POR-8)等。催产素及其衍生物：催产素、去氨基催产素、催产素酒石酸等。促皮质素及其衍生物：促皮质素、锌促皮质素(ACTH-Zn)、磷锌促皮质素、明胶促皮质素、羧纤促皮质素、丝赖促皮质18肽、甘精促皮质18肽、锌促皮质24肽、促皮质24肽、25肽、28肽等。下丘脑-垂体肽激素：促性腺素
6、释放激素、促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素(CHRH)、生长激素抑制素(CHIH，l4肽)、促黑色素细胞抑制激素(MRIH)、促黑色素细胞释放激素(MRH)、催乳素释放激素(PRH)、催乳素抑制激素(PIH)、促皮质素释放激素(LRH)等。消化道激素：促胃泌素34肽、17肽、14肽、5肽、4肽，胰泌素27肽、胆囊收缩素39肽、33肽、8肽，抑胃肽、胃动肽、血管活性肽、胰多肽、P物质、神经降压肽、蛙皮肽14肽、10肽等。其他激素和活性肽：胸腺素a1(28肽)、胰高血糖素(29肽)、降钙素(32肽)、血管紧张肽(10肽)、(8肽)、(7肽)、脑啡肽、内啡肽、睡眠肽、记忆肽、松果肽、胰蛋白酶抑制
7、剂、舒缓激肽(8肽)、蛙皮降压肽(8肽)等。2.2 根据功能分类多肽疫苗传染性疾病，例如肝炎、流感、疟疾和血吸虫病等，流行很广，危害很大。目前，虽然可用化学药物治疗且疗效较好，但治愈后再感染率很高，在疫区需对再次感染者不停地进行治疗。因此，假设要从根本上防治这些传染性疾病，就必须借助于疫苗。虽然灭活或减毒疫苗有一定效果，但仍有引起感染的可能性。因此，对于危险性很大的传染病，如艾滋病等，人们就不敢使用灭活或减毒疫苗，对于这类疾病来说，开展合成多肽疫苗显得尤为重要。20世纪80年代初，Lerner提出了开展合成多肽疫苗的方法。首先确定天然抗原(如病毒或其亚单位)的氨基酸序列，并寻找抗原决定簇肽段；
8、然后合成抗原肽，并试验其诱导产生抗体的能力，选出具有免疫性和保护性的特异性抗原肽制备疫苗。多肽抗原作为完整病毒的一局部，不具备传染疾病的危险性，并可以大量合成生产，是未来疫苗开展的重要途径之一。合成多肽疫苗研究的第一步是确定抗原肽，其后的关键是制备出有很好免疫原性，同时又无毒副作用的多肽抗原，并结合使用适当的佐剂，以得到较好的免疫效果。由抗原肽制备的合成多肽抗原主要有3类：(1)抗原肽-载体复合抗原；(2)多抗原肽抗原；(3) 多价合成多肽疫苗抗原。目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均无理想的疫苗，核酸疫苗和多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。1999年美国NIH公布了两种HIV-I病
9、毒多肽疫苗，对人体进行的期临床试验结果，证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，并有较好的平安性。我国清华大学也证实HIV-I膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。丙肝病毒多肽疫苗也显示有良好的开展前景，国外学者从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一段多肽，它可刺激机体产生保护性抗体。其它病毒(如甲肝、麻疹、辛德毕斯病毒等)的多肽疫苗及抗肿瘤，避孕等多肽疫苗的研究也取得了较大进展。例如，美国学者NaZ等从噬菌体肽库内筛选出一个12氨基酸小肽，它能特异性地与人卵子结合，阻止精子与卵子的结合，可用于避孕疫苗。抗肿瘤多肽肿瘤的发生虽然是多种原因作用的结果，但最终都要涉及癌基因的表达调控
10、。不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同，选择特异性小肽作用于肿瘤发生时所需的调控因子等，封闭其活性位点，可防止肿瘤发生。现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤生长调控因子，筛选与这些靶点特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。美国学者发现了一个短肽(6个氨基酸)，它在体内能显著抑制腺癌的生长，包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡率很高的恶性肿瘤开辟了一条新路。流感病毒血凝素-2氨基端模拟肽能进入肿瘤细胞，激活抗癌基因p53，诱导肿瘤细胞的凋亡。P物质(10肽)的一个衍生物对小细胞肺癌的生长有明显的抑制作用。与正常细胞相比，肿瘤细胞对多种具有抗菌活性的多肽更敏感，目前对引起这种差异的原因还不完
11、全清楚，初步认为与以下几个因素有关：由于肿瘤细胞的高代谢引起细胞膜电位的改变；肿瘤细胞膜外外表含有更高的酸性磷脂；肿瘤细胞的细胞骨架或胞外基质的变化。目前已经发现cecropin及其类似物，magainin及其类似物，cecropinA-magainin，cecropinA-melittin杂合肽及其类似物都对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。抗病毒多肽病毒感染后一般要经历吸附(宿主细胞)、穿入、脱壳、核酸复制，转录翻译，包装等多个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制两个阶段，因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。病毒通过与宿主细胞上的特异
12、受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。多肽药物可以3种不同的机制起到抗病毒的作用。第1种是通过直接与病毒粒子相结合而发挥作用。如-defensins，modelin-1等对疱疹病毒的作用，polyphemusins对HIV病毒的作用。第2种是抑制病毒的繁殖，如mellitin和cecropin A对HIV病毒的作用。第3种机制是通过模仿病毒的侵染过程而起作用。如蜂毒肽及其类似物的结构与烟草花叶病毒核衣壳与mRNA相互作用的区域具有相似性，通过干扰病毒的组装而对病毒产生作用
13、。HCV非结构蛋白3区(NS3)是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶，其活性位点已被确定，并且从肽库内筛选到一个6肽(DDIVPC)能显著抑制该酶活性。同样已从肽库内筛选到能与HIV复制必需的逆转录酶结合的小肽，及能与HIV外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。这些小肽局部已进入临床试验。多肽导向药物很多毒素(如绿脓杆菌外毒素)，细胞因子(如白细胞介素系列)等有较强的肿瘤细胞毒性，但在人类长期或大量使用时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，那么可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位，可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，降低其副作用。比方，在很多肿瘤细胞外表存在表皮生
14、长因子的受体，其数量较正常细胞上的数目高几十倍，甚至上百倍，将毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因子融合，可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞，国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓杆菌外毒素融合表达成功。同从肽库内筛选出能与肿瘤抗原特异结合的小肽，也可用于导向药物，因其分子量小，比鼠源性的单克隆抗体更适合用于导向药物。细胞因子模拟肽利用细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素，人促血小板生成素，人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽，这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列有所不同，但具有细胞因子的活性，并
15、且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。.1 胸腺肽胸腺五肽(thymopentin，TP5)是目前世界上处方量居第一位的免疫调节剂。TP5是人工合成的五肽，其氨基酸序列和结构与胸腺生成素的第3236位的氨基酸组成相同，即为TP的主要活性部位，功能与TP相同。动物实验和临床研究证明胸腺五肽对免疫功能低下和自身免疫疾病患者的免疫功能具有重要的调节作用。正是由于胸腺五肽优良的免疫调节功能，使其在非典时期的医药市场上十分抢手。.2干扰素干扰素是哺乳动物细胞在诱导下产生的一种高活性、多功能的淋巴因子，其相对分子质量为2.0104。干扰素作用于相应的其他同种生物细胞，并使其获
16、得抗病毒和抗肿瘤等多方面的“免疫力。它能够抑制病毒在细胞内的增殖，加强巨噬细胞的吞噬作用和对癌细胞的杀伤作用。目前，人们已经利用大肠杆菌系统和酵母系统成功地高效表达了干扰素。已上市的干扰素制剂有13种，其中-IFN 7种，-IFN 2种，-IFN 4种，取得许多国家的批准，用于临床。.3 白细胞介素白细胞介素是一类抗肿瘤免疫因子，它能够促进T细胞的生长、增殖和分化，也能够促进B细胞的生长和增殖，并且能够增强杀伤性淋巴细胞的功能，也用于癌症的治疗。白细胞介素包括29个成员，其中白细胞介素-2是含量最高的一种。目前，重组白细胞介素2和白细胞介素3已经上市.4 集落刺激因子集落刺激因子可以分为两类，即粒细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。这类细胞因子促进体内白细胞的增殖，增强粒细胞的功能，调控造血功能，可用于治疗肿瘤病人化疗后白细胞下降等病症。目前已有产品上市，年产值
