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1、类风湿关节炎发病机制摘要：类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以进行性关节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病1。目前认为RA可能是由于现在尚未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后，发生免疫反应所引起的一个与环境、免疫细胞及因子、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。关键词：类风湿关节炎 作用机制 免疫细胞 细胞因子 1 免疫细胞RA的发病与免疫系统有密切关系。免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之清除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其
2、他T细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并且释放了白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。 1.1 T细胞 RA主要发病机制是T细胞介导的免疫反应异常，成熟的T细胞按其免疫效应功能，可分为CD4辅助性T细胞（CD4 T细胞），CD8杀伤性T细胞（CD8 CTL细胞）和 CD4-CD25调节性T细胞（Tr细胞）。T细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的
3、细胞因子在RA致病中扮演不同的角色。1.1.1 CD4 T细胞CD4 T细胞基本价值在于引起，控制盒驱动免疫应答。CD4 T细胞一旦被激活就分化成为各种专一效应细胞，根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生的效应功能，初始CD4 T细胞可分化为TH1，TH2，TH3三类效应TH细胞。TH1/TH2的比值对RA影响很大。1.1.2 CD8 T细胞RA的产生和最初产生的TNF-有关。活化了的CD8 T细胞会产生高水平的TNF等，这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反应，直接或间接造成靶细胞的破坏，引起持续性炎症2。1.1.3 Tr细胞调节性T细胞（Tr）不仅在自身耐受的获得和维持及自身
4、免疫的防御中起重要作用，在肿瘤、移植耐受甚至是病原体感染等免疫反应调节中也扮演重要角色。近年有研究提示Tr细胞数量和/或功能的异常可能是RA自身免疫异常发生发展的重要原因。Tr细胞作用方式是以细胞与细胞接触而发挥其免疫抑制作用，具有免疫无能性和免疫抑制性。Tr细胞活化后能抑制CD4和CD8 T细胞的活化和增殖，但是在活动期RA患者中控制促症反应细胞因子的产生方面能力明显降低，其原因可能是活动期RA患者CD4-CD25 T细胞缺乏向效应性T细胞传递抑制信号的能力，因而不能有效的抑制T细胞产生炎症细胞因子。在RA患者体内，由于调节性T细胞的功能受到严重削弱，从而发生由TH1细胞驱动的有害的自身免疫
5、应答，最终导致慢性炎症。IFN-可增强IL-10诱导产生Tr细胞的能力。另外，抗原与CD2共刺激，可通过IL-10非依赖途径诱导产生抗原特异性Tr细胞，产生大量IL-10，并具备调节功能。Tr细胞可产生高水平的IL-10，中等量的TGF-、IFN-和IL-5，少量的IL-2，不产生IL-4。Tr细胞的免疫抑制功能主要依赖于其所产生的具有免疫调节功能的细胞因子，如IL-10和TGF-。1.2 B细胞 细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)3。BF主要是IgM同
6、型抗体，对免疫球蛋白Fc段有特异性，它能激活补体，导致炎症细胞被活化，吞噬免疫复合物，释放蛋白水解酶，引起组织破坏。1.3 巨噬细胞巨噬细胞是专职抗原递呈细胞，可通过其共刺激分子活化T细胞。巨噬细胞在许多炎症反应中起重要作用，其数量与RA疾病症状和关节损害有很强关联4。巨噬细胞大量存在于炎症关节的滑膜和软骨血管中，RA中巨噬细胞数量增加可能是由于缺乏凋亡。其机制可能是RA滑液中巨噬细胞高度表达FADD样IL-1转化酶抑制蛋白，阻止了肿瘤坏死因子受体Fas介导的巨噬细胞凋亡。另外，巨噬细胞的活化可加剧炎症反应。其产生的因子，如IL-1，TNF-和白三烯B4，能刺激无形核白细胞移行进入滑膜。局部产
7、生前列腺素E2，其扩血管,作用也能促进炎性细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体， 包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。1.4 中性粒细胞 活动期RA患者关节液中大量存在免疫复合物和促炎细胞因子，也促使了中性粒细胞在此聚集，它们通过吞噬，产生活性氧中间代谢物、分泌抗菌物质（包括弹性蛋白酶）来清除病原体5。处于激活状态的中性粒细胞是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1和TNF-。2 细胞因子细胞因子是一类具双重作用的物质，既有促炎作用(如TNF,IL-1，IL-6，IL-8等），也有抗炎作用(如IL-4，IL-10，IL-11) 当促炎作用占优时，即产生炎
8、症，而抑制促炎细胞因子作用或增强抗炎细胞因子作用均可改善炎症反应。巨噬细胞和淋巴细胞产生TNF，TNF促进发炎并引起发热和恶病质，TNF还在快相蛋 白合成，促炎细胞因子产生以及促进骨和软骨重吸收中发挥作用，IL-1也有类似作用。在RA滑液中，IL-1和TNF均呈高浓度，是RA促炎细胞因子重要组成部分。2.1 IL-1和TNF-目前已证实白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-（TNF-）在RA的发病过程中起着重要作用,在患者外周血和滑膜液中均增高,其在RA患者中可激活血管内皮细胞,增强内皮细胞中黏附分子的表达,使结缔组织细胞和多形核细胞产生小分子炎性介质。并可以通过刺激成纤维细胞增殖,刺激成
9、纤维细胞和软骨细胞产生胶原酶及前列腺素,从而导致骨及软骨的破坏。TNF-和IL-1通常由单核细胞，巨噬细胞分泌,相互协调、促进,在多数情况下表现协同性生物学效应。TNF-既可影响免疫细胞反应,也可影响非免疫炎性反应6。TNF-可导致趋化因子的合成和分泌的增加及细胞黏附分子表达的变化,从而使淋巴细胞和单核细胞募集速率增加。TNF-也可刺激抗原表达肌球蛋白重链(MHC)族受体的表达,从而促进对自身抗原的反应,激活T细胞。结缔组织细胞，包括滑膜成纤维细胞和软骨细胞的主要应答是诱导产生前列腺素E2(PGE2)和基质金属蛋白酶(MMP)(胶原酶和基质蛋白酶),从而导致滑膜炎症和增生,软骨破坏7。阻断诱导
10、TNF-表达通路上的任一环节均可在转录前水平抑制TNF-的合成。丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一, p38MAPK信号传导通路是MAPK通路的分支之一,它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程8。p38MAPK抑制物通过选择性地抑制通路远端的p38MAPK从而阻止巨噬细胞前炎症单核因子产生。近年抗TNF-药物在RA治疗中展示了神奇的疗效，不仅明显改善了大部分RA患者的临床症状，也明显降低了RA的疾病活动性。研究提示，抗TNF-治疗一方面直接中和了关节液中的TNF-
11、，并使Tr中TNFR-II表达下调而FoxP3表达上升，恢复了Tr对细胞因子产生和对效应T细胞增殖的抑制功能；另一方面，抗TNF-治疗可通过抑制多种促炎细胞因子的产生，纠正抗炎和促炎细胞因子间比例的失衡，减弱促炎细胞因子对Tr功能的抑制；此外，抗TNF-治疗可阻断Tr的自发凋亡过程，使RA患者外周血Tr恢复至接近正常水平。因此，抗TNF-药物在RA治疗中的良好疗效可能是通过对RA患者外周血及关节液Tr的直接和间接调节作用实现的。2.2 IL-17IL-17即细胞毒T淋巴抗原-8（CTL-8），能诱导间充质细胞或者成纤维细胞产生IL-6和其他的前炎症细胞因子增加9。这些细胞因子通过磷脂酰肌醇激酶
12、/AKT和NF-B通路导致成纤维样滑膜细胞活化，可引起滑膜炎症。同时IL-17还能诱导中性粒细胞产生和成熟，这一点也揭示了它在急性宿主免疫反应中的作用机制。有研究学者在类风湿关节炎实验动物模型中发现IL-17直接参与类风湿关节炎中软骨和骨质的破坏。研究发现IL-17中和抗体能显著缓解胶原诱导的小鼠关节炎性症状，敲除IL-17基因的小鼠其发生实验性自身免疫型脑脊髓膜炎的症状得以缓解。用髓磷脂抗IL-17抗体免疫的小鼠其大脑趋化因子受体的表达和实验性自身免疫型脑脊髓膜炎的进一步进展得到抑制10-11。IL-17可诱导环氧合酶-2（COX-2）在滑膜细胞中的表达。COX-2是一个应激反应分子有助于炎
13、症中高水平PGE2的表达，关节炎的实验性模型表明COX-2缺陷能够缓解急性和慢性炎症12。2.3 IL-6IL-6的主要功能是诱导肝脏合成急性期蛋白。它还是一种十分有效的B细胞生长因子，IL-6可促进型金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-）的合成，成年从而拮抗IL-1和TNF-对软骨的侵蚀作用。IL-6有前炎症功能，从而促进RA产生自身抗体。它还有促进骨吸收的作用。2.4 IL-10IL-10作为细胞因子合成抑制因子正日益受到人们的关注,它的基本功能是抑制Th1产生细胞因子及其活性，它具有免疫抑制和免疫刺激双重作用。其免疫抑制作用主要表现在两个方面：第一，IL-10抑制核细胞分泌多种细胞因子，主
14、要有IFN-、TNF、IL-1、IL-3和GM-CSF;第二，单核细胞主要组织相容性复合体类抗原和CD54等协同刺激因子的表达，进而减弱其抗原的递呈能力。IL-10的免疫刺激主要表现在通过多种方式刺激B细胞活性，上调主要组织相容性复合体类抗原的表达和分泌多种抗体，如IgM和IgA。IL-10有抗炎和免疫调节作用,能抑制RA的病理免疫进程,对RA患者体内IL-10相对缺乏,外源IL-10能改善RA的病情。2.5 其他细胞因子干扰素（IFN-）有广泛的免疫调节作用，能活化NK细胞，提高其杀伤能力；诱导巨噬细胞、T细胞、B细胞等细胞分子表达，从而提高抗原呈递能力。血管内皮生长因子（VEGF）是RA患
15、者滑膜组织血管增生的潜在诱导物，活动期RA血清中可溶性血管细胞黏附分子（sVCAM-1）和VEGF表达水平增加，治疗后明显降低。3 钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA徐建华等研究表明钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA参与了RA的发病。 RA患者体内存在抗钙蛋白酶抑制蛋白自身抗体，合成人的钙蛋白酶抑制蛋白肽链可能为RA的诊治提供新的思路。4 TH1/TH2平衡 辅助性T细胞（TH）亚群1和2（TH1/TH2）及其分泌的细胞因子平衡在维持机体的免疫自稳中起重要作用。 RA患者的血清及滑膜液中TH1/TH2细胞分泌的细胞因子水平存在着明显的失衡，TH1/TH2细胞失衡与RA发生和转归有直接关系，RA
16、关节液中的T细胞主要为TH1。TH1细胞主要功能是参与细胞免疫。在胞内细菌感染中，其受到刺激后TH1细胞分泌炎症因子IL-2，IFN-，TNF,IL-12，粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等，增强炎症反应，RA的致病有可能优先地TH1细胞驱动，而没有受到抑制炎症的TH2细胞调节。TH1细胞分泌的IFN-有促进巨噬细胞活化，提高主要组织相容性复合体（MHC）类分子的抗原提呈的能力，其产生的活性氧中间代谢物（ROIs）和氧化亚氮，可增强其杀伤能力和吞噬功能。TH2细胞主要产生IL-4、5、6、10，其作用主要是通过IL-4、10的抗炎症作用来实现的。血清中TH1细胞有使RA患者病情慢性化的作用，而TH2细胞则主要起保护作用，检测TH1/TH2细胞的比
