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1、生殖内分泌对癫痫的影响 摘要：临床研究发现：癫痫对生殖内分泌有影响。抗癫痫药物对生殖内分泌系统也有影响。生殖内分泌系统紊乱可导致癫痫的发作。如果在生殖内分泌对癫痫的影响有所突破将会减轻药物对癫痫患者的影响故本人将从雌激素、孕激素及其代谢产物、雄激素对癫痫的影响做如下综述。 关键词：癫痫；生殖内分泌 1 激素对脑部的功能具有重要的影响 激素还可以通过改变神经元的兴奋性而改变癫痫发作的阈值。激素通过作用不同的靶点，对不同脑区产生不同的影响。大多数类固醇激素的作用位点包括下丘脑和边缘皮质，并通过这些部位进一步影响个体行为和内分泌功能。有大量的研究证实激素与癫痫密切相关，癫痫发作在生命不同阶段可有不同
2、的形式，也可能与激素水平发生改变相关：女性癫痫患者可由于月经初潮、经期、妊娠、避孕药及绝经而产生癫痫发作的改变1，根据统计大约有70%的女性癫痫患者患有经期性癫痫。Herzog等认为月经周期中癫痫发作呈周期性加剧，发作频率比基础频率增加2倍以上；失神发作在青春期有可能加重，如复发或转变成全身强直阵挛发作；一些癫痫尤其是良性儿童中央一颞区棘波灶性癫病在男性青春期往往减轻，而青春期肌阵挛和光敏性癫病则可能在此时期出现2；泌乳素水平提高是癫痫样事件后诊断是否是癫痫发作的方法；促肾上腺皮质激素可用于治疗婴儿痉挛。 2 对癫痫起主要作用的激素有 2.1雄激素 雄激素具有抗癫痫作用，它有两个主要的生物学活
3、性代谢产物：雌二醇和3-雄烷二醇（3-DIOL）。他们对神经有相反的兴奋的作用。通过芳香化酶及细胞色素P450酶的作用它可转化为雌二醇。同时在前列腺、肝脏、皮肤和大脑颗粒细胞合成3-DIOL。3-DIOL和AP结构相似，具有类似的还原代谢途径，可以调节GABAA受体活性。3-DIOL对戊四氮或苦味毒诱导的癫痫发作具有剂量依赖性抑制作用。男性内源性睾酮代谢产物雄甾酮和5-雄酮，也具有抗惊厥功能。在一些动物实验中表明睾酮可提高动物的发作阈值。并且在内分泌异常伴有性功能障碍的男性患者中，脑电图（EEG）的异常十分常见。 2.2雌激素 雌激素具有致癫痫作用如：一些学者观察到E2水平在一些男性癫痫患者中
4、明显升高。雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇，其中以雌二醇为主。雌二醇又分为17-雌二醇和17-雌二醇。17-雌二醇在大脑内合成，在中枢神经系统具有更重要的生物学活性3。雌激素致癫痫的基因效应是雌激素被动进入细胞内，结合并激活雌激素受体，结合后受体复合物形成转录因子，与基因上激素受体元件结合从而调节基因转录和蛋白质合成而影响多种神经递质和神经调质的释放、活性以及其突触后抑制作用来发挥作用，作用缓慢，称之为基因效应4；其中主要包括调节编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的mRNA，使GAD合成减少和GA-BA（A）受体亚基合成率降低，从而引起GABA水平降低和GABA（A）受体亚基的数目减少，最终导致脑内GA
5、BA能的抑制作用降低，抑制性突出后电位幅度减小，致使脑内神经元的兴奋性增加而诱发癫痫5。此外有学者发现，雌激素还可通过调控相关基因的表达来改变神经元的可塑性，Murphy通过实验证实：雌激素可增加海马区神经元的树突棘密度，从而升高其兴奋性6。雌激素通过细胞膜受体介导的快速作用，称为膜效应。膜效应主要通过GABA（A）受体和N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体介导，雌激素通过占据GA-BA（A）受体上的类固醇识别位点，引起C1-介导发生变化，从而降低了GABA（A）受体介导的抑制性功能；同时雌激素还可以作为一个受体激动剂，作用于NMDA受体来介导海马CA1区神经元的兴奋性。Scharfman等
6、研究雌激素/脑源性神经营养因子（BDNF）神经肽Y（NPY）三分子级联在海马功能与激素调节中的重要作用时指出：雌激素可能诱导BDNF表达，进而诱导海马神经元内NPY的合成，反过来雌激素对海马的结构和电生理影响又要由BDNF所介导，一旦三分子级联遭到破坏，就会诱导癫痫等和海马相关的神经学疾病发生7。 也有学者进行雌激素神经保护机制的研究：鉴于大量的雌激素在海马区被合成，Zhou等把研究焦点集中于（芳香酶）雌激素合成的限速酶，目的是为了检测癫痫发作时局部合成的雌激素的作用。他们通过GABA拮抗剂阻断所培养的海马神经元内的GABA（A）受体，来模拟癫痫活动状态，计数培养切片中树突棘的数量并衡量其中的
7、雌激素释放水平发现：树突棘的数量严重减少且合成的雌激素水平也大大减低。然而联合运用雌激素和GABA拮抗剂时，可使减少的树突棘数量得以恢复，但是单独运用雌激素对于树突棘的数量和GAD表达及GABA合成均无任何影响。在癫痫模型中运用雌激素拯救所减少的树突棘数量和通过海马源性雌激素操控GABA的代谢均表明了在癫痫发作时雌激素所发挥的神经保护作用，而其合成限速酶在此作用发挥的过程中起到了关键性的作用。另外也有研究认为雌激素可以通过对凋亡相关基因的调节而起到抗细胞凋亡作用，从而发挥神经保护作用；Frye等指出雌激素可以通过增加孕激素代谢产物别孕烯醇酮的生成来加强孕激素的抗癫痫作用。 曾有学者使用睾酮、罗
8、内脂和克罗米酚等药物治疗男性癫病患者的性功能障碍。Herzog等曾对男性癫痫患者中12例性功能障碍的患者予以庚酸睾酮治疗，结果12例患者的fT（游离睾酮）全部恢复正常，性欲和性能力指数有明显改善。克罗米酚是一种与E2竞争结合颞叶边缘结构中E2受体的药物，Check及Herzog等曾分别报道l例男性癫病患者在给予克罗米酚后性功能明显改善，同时癫病发作也得到了更好的控制。 2.3孕激素（黄体酮）对癫痫具有抑制作用 在大部分含有雌激素受体的脑区均含有孕激素受体，在一些不含雌激素受体的脑区（如：大脑皮质）也含有孕激素受体。孕激素包括孕酮（P）和孕酮的衍生物5-二氢孕酮及3-羟基-5-孕酮（AP）。孕酮
9、习惯上被称为孕激素。发挥抗癫痫作用的主要是AP，它是GABA传导性正性别构调节剂.当其与GABAA受体上类固醇位点结合后，增加GABAA受体Cl-传导，降低对谷氨酸介导的兴奋性效应，增加GABA合成，从而可减少EEG中痫样放电而抑制癫痫发作。孕激素也可通过基因调控途径，增强GABA的合成、升高GABA（A）受体亚基的数目以及减少雌激素受体的数目。 2.4孕激素代谢产物在抗癫痫机制中亦发挥着重要的作用，孕激素的代谢产物别孕烯醇酮比它的激素前体具有更有效的抗癫痫作用。Lonsdale等比较杏仁核点燃癫痫模型中孕酮、5A-二氢孕酮、别孕烯醇酮的抗癫痫作用，已知杏仁核点燃癫痫模型是一种合并继发性泛化发
10、作和复杂部分性发作的癫痫模型，结果显示：孕激素可有效对抗杏仁核点燃大鼠癫痫模型中的继发性泛化发作成分，但是只有当它达到相当高的剂量时才可对抗局灶性癫痫发作；而5A-二氢孕酮可以有效地对抗癫痫模型中的继发性泛化发作和复杂部分性发作；别孕烯醇酮则可有效对抗癫痫发作的继发性泛化发作成分，但无法对抗杏仁核局灶放电。 2.5更有学者认为雌孕激素比值与月经周期癫痫相关性更大。排卵期，雌激素水平达到峰值，而孕激素处于相对较低的水平，雌激素/孕激素的比率最高，癫痫发作的频率和严重程度增加。实验证实月经周期中测量不同时间雌二醇和孕酮水平，计算雌孕激素比值，此比值与癫痫发作频率呈正相关。 参考文献： 1沈鼎烈.临
11、床癫痫学M.上海科学技术出版社，1994，9：67-77，144. 2陈云春，黄远桂.男性与癫GJ.中国临床神经科学，2003，1（1）. 3Chen DK.Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures：report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology，2005，65（5）：668-675. 4Isojarvi jI.Effect of epilepsy
12、and antiepileptic drugs onMale reproductive healthJ.Neurology，2004，62：247. 5江文，黄远贵.女性与癫痫J.中国临床神经科学，2001，9（3）：309-313. 6Murphy DD.Progesterone prevents estradio-l induced dendritic spine formation in cultured hippocampal neuronsJ.Neuroendocrinology，2000；72（3）：133-143. 7Scharfman HE.Estrogen and brain-derived neurotrophic factor（BDNF）in hippocampus：complexity of ster-oid hormone-growth factor interactions in the adult CNSJ.Front Neuroendocrinol，2006；27（4）：415-435.第 1 页 共 1 页
