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1、米氮平新一代抗抑郁剂(NaSSA)抑郁症在ICD-10和CCMD-3中均分类于情感障碍，其发病机制经近半个世纪以来的研究，多数结果认为与脑内单胺递质功能不足有关，其中尤以5-羟色胺和去甲肾上腺素这两种影响情感活动和动力的递质功能不足关系密切。抑郁症是一种患病率高、严重危害人类心身健康、具有高自杀风险的精神障碍，但半个世纪以来的临床实践说明抑郁症是可以治疗的疾病，只要能够及时识别、及时求医、合理治疗，抑郁症预后良好。回顾抑郁症的治疗，在本世纪30年代至50年代，电休克治疗挽救了不少抑郁症患者的生命，改善了疾病带来的损害。但电休克疗法要求专业技术和特殊的设备，难以普及，目前已很少有精神卫生机构在应
2、用。50年代第一个三环类特效抗抑郁药物-丙咪嗪（Imipramine）在偶然的情况下发现其抗抑郁效果。对丙咪嗪的进一步研究，为研究抑郁症的发病机制-脑内单胺递质功能不足，提供了线索，并为进一步开发新的抗抑郁药物提供了基础，相继开发了一系列三环类抗抑郁剂(TCAs)，是抗抑郁药发展的第一高潮。50年代到80年代三环类抗抑郁剂（如阿米替林、去甲替林、去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪）及其相关的四环类药物（如麦普替林、又名路滴美）成为治疗抑郁症的主要药物，挽救了不少抑郁症患者。时至今日，在我国特别是中小城市和基层专科医院，三环类抗抑郁药仍是治疗抑郁症的主要药物，据WHO/中国精神卫生信息系统提供的10个专科医院
3、1996-1997年的住院病人数据库分析，三环类药物和四环类麦普替林的使用率仍占抑郁症治疗的第一位。经历40多年临床治疗的过程，在看到三环类抗抑郁药为抑郁症患者建立功勋的同时，也不难看到由于此类药物的非特异性药理学特点，即除药物可以通过阻滞神经元突触前膜单胺递质5-HT和NE再摄取，使突触间隙保留足够浓度的5-HT和NE维持其生理功能外，还对其它递质（如胆碱能、组胺、-肾上腺素能）受体有阻断作用，而引发诸多的不良反应，如抗胆碱能作用、镇静作用、心血管系统的作用，给患者带来诸多的负面影响，使患者不能耐受，降低患者对治疗的依从性，影响治疗效果及预防复发的作用，也增加了患者超量服药（往往是患者的重要
4、自杀手段之一）的危险性。上述情况引起临床医生及相关的药物学家、药理学家的重视，而在80年代出现了抗抑郁药物开发的另一个新高潮，即科学家们开始考虑需要开发一类既有与三环类药物同样的抗抑郁效果，又没有它们引发的副作用，即对脑内受体和单胺递质具有高度选择性的药物。近10年来，抗抑郁药得到飞速发展。已有数种作用机理不同的抗抑郁新药应用于或将应用于临床。主要有以下几种：1.选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)；2.选择性5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRI）；3.去甲肾上腺素及特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）；4.选择性MAOI；5.其它抗抑郁新药。SSRIs自90年代相继进口到我国，由于其安全
5、性、耐受性及服药方便等优越性，已很快广泛应用于临床。但是，五羟色胺再摄取抑制剂有一定的局限性，特别是对大多数重度情感障碍患者疗效不佳。此外，由于诸如胃肠道不适、紧张和激越、性功能障碍及长期使用体重增加等副作用，许多病人会自行中止治疗，从而影响治疗依从性。而选择性5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRI）和去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）的出现为抑郁症的治疗提供了新途径。本文介绍NaSSA的代表药物米氮平。一、药理机制米氮平通过阻滞突触前膜2肾上腺素能自身受体，从而增加NE的释放，增强NE能神经传递；并刺激5-HT能神经元胞体上兴奋性的1-肾上腺素受体，使5-HT能神经元放电增
6、加，5-HT释放增加。总的来说，米氮平增强NE能神经元传递，而且阻滞5-HT2及5-HT3受体，后者使该药具有抗焦虑及改善睡眠的作用。二、药物代谢学米氮平口服给药吸收迅速、良好；单次和多次给药生物利用度50%；进食对药物吸收有轻微影响；排泄相半衰期约2040小时，达稳态药物浓度的时间为35天；药物蛋白结合率为85；青年男性，药物浓度略低于女性和老年人。药物主要在肝脏代谢，主要通过去甲基和氧化代谢，经P4502D6、1A2、3A4酶氧化代谢。起药效者为原药。米氮平及其代谢物主要由尿和粪便排出。约100的药物在4天内排出（尿85，粪便15）。在推荐剂量（15-80mg/天）范围，呈线性药代动力学关
7、系。肝脏损害者，药物的清除率降低，t1/2延长约40，血药浓度升高，增加剂量应谨慎。中、重度肾损害者，米氮平清除率降低，血药浓度升高，增加剂量应谨慎。三、药效学定量药物脑电图研究(健康者)：显示米氮平具有抗抑郁药物的特点。24小时睡眠脑电图研究，显示30mg的米氮平睡前服用(健康志愿者)：可取得改善睡眠的效果，缩短入睡时间，减少睡眠的醒觉增加深睡眠(慢波)睡眠和延长REM-睡眠。四、临床效应多项安慰剂对照研究结果显示：米氮平治疗抑郁症的疗效优于安慰剂，除了缓解抑郁心境外，在改善焦虑、躯体症状及睡眠障碍上尤其有效。我国进行的一项米氮平与氟西汀的对照试验结果提示，两者对抑郁症的疗效相当(图1)。与
8、氟西汀相比，米氮平起效更快，抗焦虑(图2)及改善睡眠疗效明显，耐受性高(图3)。五、副作用米氮平对毒蕈碱胆碱能及多巴胺能受体有弱的亲和力，但对H1受体有高度亲和力，导致镇静作用。对照临床试验中，最常见的副作用（发生率超过10，且至少为安慰剂的两倍）为嗜睡、食欲增加和体重增加；其它常见副作用是口干、便秘和头昏。米氮平与性功能障碍无关，米氮平似乎对心血管系统和癫痫发作无明显临床影响。偶有中性白细胞减少。六、药物的相互作用研究提示：米氮平与其它药物相互作用很小。其依据为：米氮平不是肝酶抑制剂，对CYP无明显抑制作用；药物蛋白结合率较低。但米氮平不应与MAOIs合用，并且停药两周内亦不能使用MAOIs
9、（药物清洗期需2周）。关于米氮平作为CYP450酶底物的其它药物联用的资料有限。当米氮平与酒精或安定同时服用时，它对认知和运动行为有附加的影响，因此，建议病人服用米氮平时，应避免服用酒精和安定。七、结论从安全性方面而言，米氮平(NaSSA药物)比三环类抗抑郁剂(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)好，与五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)相比，它们具有相似的疗效，但却产生的副作用不同。米氮平也很少有药物相互作用。有关米氮平与性功能障碍的报道很少，因此，对出现治疗相关的性功能障碍的患者，米氮平可以作为较好的选择治疗。而体重增加是米氮平常见的副反应，从而可能影响长期治疗的依从性。具有显著焦虑和/或激越的抑郁症病人，使用米氮平治疗可能有用，但可能会导致更多的镇静，因此，日间过度镇静可能是服用米氮平的常见问题。因此，米氮平等新一代抗抑郁剂的出现为精神科医生和病人提供了更广大的新选择。
