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1、常见的原发性免疫缺陷病一、B细胞缺陷性疾病由于血清Ig测定的常规化，故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断 较易。（一）性联低丙种球蛋白血症首例病于1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症, 为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。患儿血清Igs水平很低或测不出，外周血和淋巴组织中b细胞减少 或缺乏，淋巴结中无生发中心，组织中无浆细胞。前B细胞虽VDJ重排 及u链产生正常，但轻链基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能 成熟为slgM阳性B细胞。而患儿T细胞的成熟、数目及功能基本正常。该病由在一条X染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传 给其子。该基因座位于X染色体长臂q21.
2、322区带。已证明，该病并 非由X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果。患儿有结膜、咽、皮狀、中耳、气管和肺部反复化脓性感染，但 对胞内寄生菌和真菌感染反应正常。Lgs制剂治疗有效。（二）选择性免疫球蛋白缺陷1. 选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷。发病率约1/70 0,常染色体显性或陷性遗传。但有些病人则是胚胎期风疹病毒感染或 接触药物造成，血清IgA水平V50ug/Ml, IgM和IgG水平正常或略高。 表达IgA的B细胞不能分化成分泌抗体的浆细胞，但a链基因和膜IgA表 达均正常。2. 选择I刮缺陷大多由B细胞分化异常引起，其IgM抗体多属自身 抗体，能与自身细胞对TH细
3、胞的刺激无反应。3. 选择性IgG亚类缺陷大多由B细胞分化异常引起，少数因不同 恒定区基因缺失所致。4. IgM升高的IgG和IgA缺陷为性联遗传病，其IgM抗体多属自身 抗体，能与自身血细胞反应。病人IgG和IgA重链转换有障碍。二、T细胞缺陷性疾病（一）DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良）此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致 使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟 而致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。血中T 细胞缺乏或大量减少，但抗体水平基本正常。患者对胞内寄生菌、病 毒和真菌易感。胚胎胸腺移植有效，但T细胞可能在胸腺
4、外组织中成熟, 故随年龄增长病性可自然缓解，5岁前常可恢复正常。无胸腺的裸鼠是 T细胞选择性缺陷的天然动物模型。(二) T细胞活化和功能缺陷近年才有此方面报道，其机制可能有：T细胞受体(TCR) : CD3复 合物表达缺陷；TCR： CD3复合物信号传导异常；IL-2和IFV-丫等细胞 因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷。三、T和B细胞联合缺陷性疾病(-)严重联合免疫缺陷严重联合免疫缺陷病(severe combined immunoideficiency dis ease,SCID)是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免 疫均缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易
5、感。SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式，后者首例病人在 瑞士发现，故也称Swiss型低丙种球蛋白血症。约20%SCID由腺昔脱氨酶(adenodine deaminase, ADA)缺陷引起, ADA催化腺昔和脱氧腺昔脱氨而分别成为肌昔和2-脱氧肌昔。位于2号 染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广，在淋 巴细胞中尤丰富。ADA缺乏导致脱氧腺昔和脱氧三磷酸腺昔蓄积在胞内 特别是淋巴细胞内，这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性，它们能抑 制核糖核昔酸还原酶活性而阻碍DNA合成。ADA基因已克隆出，可将有功能ADA基因转染入自身骨髓细胞并将 它们回输病人以达到治疗目
6、的。少数常染色体隐性遗传SCID由位于第14号染色体上的瞟吟核昔磷 酸化酶（purine nucleosidephosphorylase, PNP）基因缺失或突变所 致，PNP将肌昔和鸟昔分别催化成次黄瞟吟和鸟瞟吟，PNP缺乏导致有 毒性的脱氧鸟昔和脱氧三酸鸟昔蓄积在胞内。最近发现，MHC II类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性SCID, 称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、MG）和树突状细胞上不表达或很 少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHC II类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细胞。HLA匹配同胞骨髓移植可获免疫重建，也有用9周以下的胚肝
7、和14 周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的。SCID突变品系CB-17小鼠有T细胞受体和Ig基因重排及表达缺陷， 但人类尚未证实这种缺陷所致的SCIDo（二）Wiskott-Aidrich综合症为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌 为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂P11. 1区带。 患者膜蛋白糖昔化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加 重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分 免疫重建。（三）共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常 病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被
8、累及。现为共济失调、毛细 血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有 选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加， 如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修 复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常。四、吞噬细胞缺陷病(-)慢性肉芽肿病慢性肉芽肿症(chronicgranulomatous disease, CGD)约2/3为性 联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。由遗传和生物化学研究表明， CGD有三种类型：有细胞色素b缺陷的性联CGD；细胞色素b正常的常染 色体遗传CGD和细胞色素b缺陷的常染色体遗传CGD。CGD患
9、者的中性粒细胞和单核细胞乔噬细菌后不能产后呼吸爆发， 不能杀灭摄入的致病菌。辅酶II (nicotinamide adenine dinucleotid e phosphate, NADPH)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶，它能将氧(02) 转变成过氧化物(02-)。细胞色素是b氧化型NADPH组分之一，性联CG D患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的过氧化物。细 胞色素b为由91和22kD组成的异二聚体，大多性联CGD病人编码91kD链 的基因有缺陷，该基因位于X染色体P21区带。最近发现NADPH氧化酶中 的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关。患者对低毒力的过氧
10、化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感, 淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿，肝脾肿大。患 者白细胞四卩坐氮蓝(nitrovlueterazoliu, NBT)试验阴性有助诊断。(二)白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷(leukocytead hesion deficiency, LAD)者有细 菌和真菌反复感染，伤口难愈。依赖于粘附作用的白细胞功能有异常, 如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。 与白细胞粘附于其它细胞及吞噬作用有关的B 2整合素或CD11-CD18家 族包括白细胞功能相关抗原-1即CDlla-CD18 Mac-l(CDllb-CD18)和pl 5
11、0, 95(CDllc-CD18)表达缺陷，病人大多有95kDP链(CD18)的缺陷。 骨髓移植和基因治疗有效。(三) Chediak-Higashi综合征为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮狀白化病和 各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞 浆颗粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血 小板均被殃及。引起胞浆颗粒融合失控的分子机制尚不明。五、补体缺陷病补体19任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。 C3对于经典和旁路补体活化途径都是至关重要的。C4一个等位基因的 缺失较常见。补体调节因子中C1抑制物(Cl-inhibitor, C1-INH)缺陷 最常见，C1-INH缺陷引起遗传性血管神经性水肿。患者皮下和粘膜下 组织反复水肿。喉头水肿可致窒息死亡。C3受体缺陷儿童不能表达3种 CD11膜蛋白,这3种蛋白的a链各异(Clla,b和c),但B链相同(CD1 8),它们是粘合素分子促进粘附的成分，参见白细胞粘附缺陷部分。
