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1、自身免疫性肝炎肖潇，邱德凯，马雄作者单位：200001 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所通信作者：马雄，Email: 对自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的描述始于20世纪50年代，这是一种由异常自身免疫反应介导的慢性肝细胞损伤，多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点1。自1970年以来，大量临床研究证实免疫抑制剂治疗可显著改善患者生物化学指标及临床症状，甚至能逆转相关肝纤维化，从而显著改善AIH患者的预后和生活质量。一、临床特点1.流行病学概况：AIH以女性多见，男女比例约为13.6。来自欧洲的流
2、行病学研究显示，AIH年发病率为1/10万2/10万，流行率为10/10万20/10万2。目前尚未见我国AIH流行病学资料，但随着我国临床医师对该疾病认识的加深以及自身抗体和肝活组织检查术的广泛开展，我国AIH患者的检出率呈上升趋势。根据血清自身抗体谱，AIH可分成2个血清学亚型1。型AIH最为常见，约占全部AIH的60%80。型AIH可发生于任何年龄段人群，但呈儿童和中老年2个发病高峰。抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）、抗平滑肌抗体（smooth muscle antibodies, SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（antibodies agains
3、t soluble liver antigen/liver pancreas antigen, SLA/LP）阳性或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody, pANCA）阳性为其特征。型AIH主要发生于儿童，以抗肝肾微粒体型抗体（liver-kidney microsomal-1 antibodies, LKM-1）或抗肝细胞胞浆型抗体（anti-liver cytosol antibody type 1，LC-1）阳性为特征。另外，超过40患者拥有自身免疫疾病家族史或并发肝外免疫性疾病，如甲状腺炎、溃疡性结肠
4、炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻等1。2.临床表现：AIH的临床表现多种多样。在约50的AIH病例中，患者起病隐匿，呈慢性病程。临床症状无特异性，最常见疲劳、恶心、肝区不适。此外，食欲不振、体质量减轻、腹部疼痛、皮疹、关节痛、肌痛、复发性鼻衄、妇女月经稀少也较常见。约1/3患者就诊时就已经出现肝硬化，偶有患者以门静脉高压并发症为首发症状就医，如食管胃底静脉曲张破裂出血、脾功能亢进等。约25% AIH可急性起病，常表现为黄疸、食欲减退、极度疲劳或关节痛，其中小部分患者可进展为自身免疫性急性肝衰竭。即便有些患者初诊时表现为急性发作，但肝活组织检查显示除明显炎性反应外，也常伴有一定程度的纤维化
5、，提示这类患者可能为慢性过程中急性加重。在这些情况中必须与其他可引起急性或亚急性肝炎的疾病鉴别并及时予以免疫抑制剂治疗以避免进展为急性肝衰竭或需急诊肝移植。越来越多的患者就诊时没有明显的症状，只是在常规生物化学筛查时意外发现血清转氨酶活性升高，或在对其他情况（最常见的是并发内分泌或类风湿疾病）的检查过程中被发现。这些无症状患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗应答较那些慢性或急性发病者迅速。但需引起重视的是，这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者并无明显差别。除此之外，少部分患者发病前存在使用损肝药物的诱因，如抗微生物药物、调脂药、干扰素等。国外报道最多的药物为二甲胺四环素和呋喃妥因。
6、在我国，含有损肝成分中药诱导的AIH也较为多见。研究报道表明这类药物诱导性自身免疫性肝炎（drug induced autoimmune hepatitis，DIAIH）预后良好，其治疗反应和复发率与散发性AIH显著不同3，但仍需长期随访资料进一步证实。AIH患者可在妊娠期或产后首次发病或急性复发。对于妊娠AIH患者，尽早诊断和及时治疗对于保护孕妇和胎儿及改善妊娠结局非常重要4。3.预后转归：在尚未运用免疫抑制剂治疗AIH时的经验表明，近40%的患者可能在诊断AIH后6个月内死亡4。然而自1970年使用免疫抑制剂治疗AIH以来，患者的预后得到了极大改善。多项研究表明，经免疫抑制剂治疗后，80%
7、90%患者可获得临床和生物化学缓解，获得临床缓解的患者预期寿命与健康人群无差别4。近几年报道的AIH患者10年总体生存率在82%95%之间。然而，最近一项长期随访研究表明，AIH患者20年总体生存率为48%（包含各种原因所致死亡或肝移植）5。其肝脏相关死亡或移植率与就诊时是否有肝功能失代偿和是否发展至肝硬化紧密相关。初诊时无肝硬化表现的AIH患者10年和20年后进展为肝硬化的比例为12%和34%，相关危险因素包括获得初始生物化学正常的时间延长和复发次数增多。二、诊断1.AIH诊断标准：由于AIH的临床表现各异，且病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、药物性肝损害等也能出现类似AIH的
8、生物化学表现或自身抗体阳性，因此AIH的诊断相对较困难。自20世纪90年代以来，随着丙型肝炎诊断的发展及AIH诊断积分系统的确立，AIH的诊断标准逐渐清晰。AIH的诊断主要是基于临床表现、血清转氨酶水平升高、IgG升高、自身抗体阳性及肝活检特征性表现（包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花结样改变）综合考虑得出。1993年国际自身免疫性肝炎小组（International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG）便基于这多种特点建立了一项积分系统，并于1999年进行了修订。但由于其过于复杂，该积分系统很难在临床工作中推广应用。IAIHG随后在2008年提出了AIH
9、简化诊断积分系统6(表1)，以增加临床适用性和可行性。简化诊断积分系统总分共8分。分别从自身抗体、血清IgG水平、肝组织学表现及是否排除病毒性肝炎4个方面评分，每项评分02分，总分6分者定义为AIH可能，7分者为AIH确诊。经Qiu等7研究小组验证，简化积分系统在国人中诊断“可能”和“确诊”AIH的敏感度、特异度分别为95%、90%和62%、99%，其敏感度略低于修正积分系统(敏感度为100%和64%，特异度为93%和100%)。除此以外，简化积分系统对于非典型AIH的诊断缺乏敏感性，如自身抗体阴性的AIH和急性起病的AIH。虽然自身抗体阳性是AIH的特征之一，但仍有10%AIH患者常规自身抗
10、体检测结果呈阴性1。2010年美国肝脏疾病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）AIH诊断和处理指南建议，对于临床疑似AIH而常规自身抗体检测结果阴性者应检测至少包括抗SLA和pANCA在内的其他血清学标记，并强烈建议行肝活组织检查以帮助诊断8。研究表明，急性起病的AIH患者中，27%31% ANA阴性，15%68% SMA阴性，4%9% ANA及SMA均阴性，25% IgG水平正常9。简化积分系统仅能诊断出24%急性AIH患者，而修订积分系统则能诊断出40%10。因此建议临床工作中首先采用简化积分系统进
11、行诊断，对于不满足简化诊断标准却高度怀疑AIH者建议行肝穿刺检查并以修订积分系统进行评分，以避免漏诊非典型AIH。表1 AIH简化诊断积分系统变量标准分值备注ANA或SMAl401分ANA或SMAl802分多项同时出现最多2分或删除 删除后意义改变，不可删除LKM-1l40或删除 删除后意义改变，不可删除SLA阳性IgG参考范围上限1分1.10倍参考改为“1.10倍参考范围上限”同意2分肝组织学符合AIH1分界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变，3项同时存在时为典型AIH表现典型AIH表现2分排除删除 删除后意义改变，不可删除病毒性肝炎是2分
12、6分AIH可能7分确诊AIH删除 此处若删除，则在“注”中添加说明：总分6分，AIH可能；总分7分，确诊AIH.注：AIH为自身免疫性肝炎；ANA为抗核抗体；SMA为抗平滑肌抗体；LKM-1为抗肝肾微粒体型抗体；SLA为抗可溶性肝抗原2. 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）-AIH重叠综合征诊断标准：自身免疫性肝病包括AIH、PBC和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。患者同时或在病程不同阶段存在2种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），其中
13、报道最多的是PBC-AIH重叠综合征。PBC-AIH重叠综合征的诊断较困难，有研究者采取在确诊PBC患者中运用简化积分系统诊断PBC-AIH重叠综合征，其特异度优于1999年修订积分系统，但敏感度有所下降。目前运用最多的是Chazouilleres等11提出的PBC-AIH重叠综合征诊断标准(即巴黎标准，见表2)，研究发现巴黎标准诊断PBC-AIH重叠综合征有较好的敏感度和特异度，分别达92%和97%12。Qiu等7研究小组以是否对糖皮质激素产生完全应答为标准对巴黎标准进行验证（在巴黎标准中，AIH诊断标准之一是IgG2.0倍正常上限），结果提示满足巴黎标准的PBC-AIH患者中糖皮质激素应答
14、的敏感度和特异度为10%和100%。然而当AIH诊断标准修订为血清IgG1.3倍正常上限时，满足这一标准的患者糖皮质激素应答的敏感度和特异度则分别为60%和97%。这一修订有利于筛选出虽不满足巴黎标准诊断，却对糖皮质激素能产生完全应答的患者，指导临床医师在熊去氧胆酸（ursodeoxyeholic acid，UDCA）的基础上予以患者免疫抑制治疗，从而有利于改善生化、组织学表现，减少并发症发生，改善患者预后13。表2 原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征（巴黎标准）诊断标准PBC1.ALP2倍正常值上限或GGT5倍正常值上限2.血清AMA阳性3.肝脏组织学显示明显的胆管损害AIH1.A
15、LT5倍的正常值上限2.血清IgG2倍正常值上限或血清SMA阳性3. 肝脏组织学提示中重度界面肝炎或者碎屑样坏死AIH-PBCPBC三项诊断标准中的二项以及AIH诊断标准中两项同时或者相继出现注：PBC为原发性胆汁性肝硬化；AIH为自身免疫性肝炎；ALP为谷丙转氨酶；GGT为-谷氨酰转肽酶；AMA为抗线粒体抗体；SMA为抗平滑肌抗体三、治疗1.标准治疗：AIH治疗目的是达到临床症状缓解、生物化学指标改善和组织学炎性反应以及肝细胞损害消退，并最终能长期维持缓解状态而无须药物治疗1。目前临床倾向于对炎性反应较重和较轻的患者均进行免疫抑制治疗。AIH的标准治疗包括诱导缓解和维持治疗2个阶段。糖皮质激素可以显著改善患者肝功能指标、临床症状和生存率，诱导80%90%患者达到临床和生物化学缓解4。硫唑嘌呤虽不能诱导缓解，却能维持治疗，减少糖皮质激素用量和减少不良作用。目前，糖皮质激素联合硫唑嘌呤已成为AIH的标准治疗方案。2010年AASLD的AIH诊断和处理指南8推荐泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗泼尼松（龙）初始剂量为30 mg/d，并于4周内逐渐减量至10 mg/d；硫唑嘌呤为50 mg/d或按1 mg/kg体质量计算用量
