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1、乙肝肝硬化治疗的循证决策池丰丽 043190（同济大学医学院临床二系04八年制）肝硬化是一种常见的慢性肝病，由一种或多种病因长期损害肝脏引起，肝脏呈进行性、弥漫性、纤维性病变。肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行，结果肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝硬化。本病早期可无明显症状，病变逐渐进展，晚期出现肝功能衰竭、门脉高压和多种并发症，死亡率高。 本文主要就乙肝肝硬化的预后及对预防再出血的方法进行探讨。一临床案例患者，男性，57岁，退休工人，有HBsAg（+）17年。自半年前起出现食欲下降、腹部胀满。1天前患者饱食后突觉上腹
2、不适、心慌，随即呕暗红色血液约800ml，后解黑色不成形便2次。体检：体温37，呼吸16次/分，脉搏112次/分，血压90/60mmHg。患者呈贫血貌，全身皮肤巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，腹软，腹壁静脉显露，全腹无压痛，肝脾未触及，移动性浊音（-），双侧足背可见散在色素沉着。肝功能： TIBL：25.1umol/L,DBIL:6.7umol/L,总蛋白：61g/L，白蛋白25.3g/L, ALT:27U/L, AST:33U/L, GGT:25U/L。肝炎免疫：HBsAg（+），HBeAb（+）， HBcAb（+）。血凝常规：PT：16.8s；APTT：32.3s；TT：18.8sB超：肝体
3、积缩小，表面高低不平，呈锯齿状，回声稍增强，分布不均匀，管道结构欠清，血流信号减少，门脉宽14mm，平均流速18cm/s。胃镜：食管中下段可见数条蓝色结节状曲张静脉，表面有红色征。胃底未见静脉曲张。胃窦粘膜红白相间，可见粘膜充血、糜烂。十二指肠球部及降部未见异常。诊断：乙肝肝硬化失代偿期：门脉高压，食管静脉破裂出血。二提出问题肝硬化的病因很多，如病毒性肝炎、慢性酒精中毒、营养缺乏、毒物中毒以及肝脏血液循环障碍、胆汁淤积、遗传和代谢性疾病、自身免疫性慢性肝炎、血吸虫病等都有可能发展成为肝硬化。肝硬化代偿期大部分患者可无症状或症状较轻，常缺乏特异性。可有乏力、食欲减退、消化不良、恶心、呕吐、右上腹
4、隐痛和腹泻等症状。肝硬化失代偿期有明显的症状出现，主要有两大类：肝功能损害所引起的血浆清蛋白降低、水肿、腹水、黄疽、肝性脑病等；门静脉梗阻及高压所产生的侧支循环形成，包括脾肿大、脾功能亢进及腹水等。以及会引起许多并发症，包括：食管胃底静脉破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、原发性肝癌、肝肾综合征、肝肺综合征、肝性脑病、门静脉血栓形成等。 本案例的患者肝硬化的病因是病毒性肝炎（乙型），也是我国肝硬化的主要原因，而且已经到了失代偿期，并且有食管静脉破裂出血的并发症。对肝硬化的治疗首先就是病因治疗，然后是对并发症的治疗，针对这个案例的治疗，提出了下两个问题：1. 针对乙肝的治疗是否有利于乙肝肝硬化的预后？
5、2. 如何预防肝硬化引起的再出血？三证据检索与评价1. 循证检索：主要在PubMed的Clinical Queries进行检索。提炼关键词：hepatitis b，hepatic cirrhosis，prognosis，rehaemorrhagia，rebleeding等。在Find Systematic Review里输入“hepatitis b and hepatic cirrhosis and prognosis”检索到17篇文献，对其进行Limit,选择文献类型为Meta-Analysis或Randomized Controlled Trial，得到的检索策略为：(hepatitis
6、bMeSH Terms OR hepatitis bAll Fields) AND (liver cirrhosisMeSH Terms OR (liverAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR liver cirrhosisAll Fields OR (hepaticAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR hepatic cirrhosisAll Fields) AND (prognosisMeSH Terms OR prognosisAll Fields) AND systematicsb AND (Meta-An
7、alysisptyp OR Randomized Controlled Trialptyp)，一共检索到4篇文献：(1) Yang YF, et al. Interferon therapy in chronic hepatitis B reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma: a meta-analysis.J Viral Hepat. 2009 Apr;16(4):265-71.(2) Yang YF, et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha-
8、1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis. Antiviral Res. 2008 Feb;77(2):136-41.(3) Pruett TL, McGory R. Hepatitis B immune globulin: the US experience.Clin Transplant. 2000;14 Suppl 2:7-13. (4) Tin F, et al. Interferon treatment in patients with chronic hepatit
9、is B: a meta-analysis of the published literature. J Hepatol. 1993 Jun;18(2):154-62.在Find Systematic Review里输入“hepatic cirrhosis and rehaemorrhagia”显示检索到0篇，故改为“hepatic cirrhosis and rebleeding”检索到20篇，将其类型限制为Meta-Analysis或Randomized Controlled Trial，则有12篇。若在关键词中加入“Prevent”，则得到的检索策略为：(liver cirrhosisM
10、eSH Terms OR (liverAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR liver cirrhosisAll Fields OR (hepaticAll Fields AND cirrhosisAll Fields) OR hepatic cirrhosisAll Fields) AND (PreventJournal OR preventAll Fields) AND rebleedingAll Fields) AND systematicsb，一共检索到3篇：(1) Gonzalez R, Zamora J, et al. Meta-analys
11、is: Combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008 Jul 15;149(2):109-22.(2) Zheng M, Chen Y, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy in the secondary pr ophylaxis of variceal rebleeding in cirrhotic pat
12、ients: meta-analysis update. J Clin Gastroenterol. 2008 May-Jun;42(5):507-16. (3) Bernard B, et al. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology. 1997 Jan;25(1):63-70.2.证据评价：将检索到的文献阅读消化提炼，获得如下高可信度的证据：（1）治疗乙肝对肝硬化预
13、后的影响相关的研究。慢性乙肝之所以进展为肝硬化，罪魁祸首当属乙肝病毒，由于病毒没能很好地被抑制，肝细胞炎症也就不能得到控制，逐渐形成肝纤维化。在此阶段，病毒仍然很活跃，促进肝纤维化加重，最终发展成肝硬化。乙肝患者到了肝硬化阶段，并非必定走向肝衰竭而死亡，如果想办法抑制病毒，祛除或减轻病毒的作用，可能阻止肝硬化加重或肝癌的进程，病人也完全可以生存下去，并获得较好的生存质量。Yang YF等人2009年的研究1是选取12个临床随机对照实验，总共包括2082名慢性乙肝患者。给予干扰素治疗的作为实验组，不予治疗的作为对照组。12个研究中其中5个有发展成为肝硬化的数据，11个有发展成为原发性肝癌（HCC
14、）的数据。经过Meta分析后显示，肝硬化和HCC的的相对危险度（RR）值分别是0.65 (95% CI: 0.47, 0.91) 和0.59 (95% CI: 0.43, 0.81)。故得出结论：对慢性乙肝患者给予干扰素的治疗能预防或延缓肝硬化和肝癌的发展。该文章的图如下所示：Fig.1Meta-analysis of the five trials comparing incidence of liver cirrhosis in untreated and interferon treated patients with chronic hepatitis B.Fig.2Meta-anal
15、ysis of the eleven trials comparing incidence of hepatocellular carcinoma in untreated and interferon treated patients with chronic hepatitis B. Yang YF等人还对比了胸腺素-1（Talpha1）和-干扰素（IFN-）治疗慢性乙肝的效果2。他们选取了MEDLINE和EMBASE的4个随机对照实验，包括了199名接受胸腺素-1或-干扰素治疗的慢性乙肝患者。进行6个月治疗之后，Talpha1组与IFN-组的病原学显示有效的比值比（OR）及95%可信区间为0.62 (0.35, 1.10)，生化指标显示有效的OR及95%可信区间为0.60 (0.34, 1.05)，完全有效（病原学和生化都有效）的OR及95%可信区间分别为0.54 (0.30, 0.97)。随访到治疗结束后的第6个月，发现Talpha1组与IFN-组的病原学显示有效、生化指标显示有效及完全有效的OR及95%可信区间分别为3.71 (2.05, 6.71)，3.12 (1.74, 5.62)，2.69 (1.47, 4.91)。这些数据显示：与IFN-相比，Talpha1在治疗结束后并没有立即显示明显的效果，但病原学和（或）生
