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1、目 录一、系统开发背景11.1 安全重点由外到内的转变11.2 信息泄露事件愈演愈烈21.3 机密信息管理薄弱31.4 企业需要建立数据安全管理3二、企业需求分析4三、思智ERM系统组成及设计53.1 系统组成53.2 解决问题63.3 实施方案7四、设计及技术特点104.1 C/S+B/S的体系架构104.2 SSF的服务器架构114.3 分级管理架构114.4 驱动级透明加解密技术114.5 剪贴板防护技术134.6 用户身份认证技术134.7 软件开发质量保障体系134.8 多种技术保障系统健壮性14五、系统性能145.1 兼容性145.2 安全性145.3 稳定性155.4 可维护性1
2、55.5 可移动性155.6 可重组性155.7 可管理性16六、技术支持及售后服务166.1 支持及服务内容166.2 产品质量保证16附录：思智泰克简介17北京思智泰克技术有限公司介绍17典型成功客户18资质列表2020仿生化组织工程神经移植体产业化资金申请报告一、项目意义和必要性周围神经损伤后需恢复其连续性、完整性，使近端发出的再生轴芽能通过损伤段重新与靶器官形成支配而完成神经再生和修复过程。若存在神经缺损，则必须寻找到合适的桥接物来承载近端再生轴芽的通过和成熟，否则神经功能丧失而遗留终身残疾。周围神经损伤无论是战时还是建设时期均多发于青壮年劳动力，劳动力的伤残成为社会发展与家庭沉重的经
3、济与伦理负担，制约和阻碍着社会经济的发展，尤其现时由于我国经济的快速发展，我国每年新增的神经缺损病例近100万例，其中需要通过神经移植修复的约45万例。目前在临床上，当神经缺损较小时可通过近远端的游离或改道及关节屈曲等方法，利用神经本身的弹性适当延伸予以修复，但当缺损大于2cm时，一般便考虑应用移植材料桥接的方法。然而，尽管自体神经移植目前仍在临床使用，并认为是可靠，但对粗大的、长段的神经主干缺损，体内无法获取相当的用于移植修复的其他神经材料，即便是切取小段的非主干皮神经用于修复它处主干神经的短距离缺损，也会出现供区神经瘤形成，遗留相应的功能障碍，同时由于供、受体神经内膜管的不匹配而影响再生效
4、率，且部分患者由于外观问题而不愿取自体神经移植。异体神经的移植因为具有材料来源较方便，其生物学构造与受区需求易匹配等优势，一直是许多研究者青睐的研究对象，但因为周围神经损伤仅为致残性疾病，并非威胁生命，故若因此付出异体免疫排斥反应的沉重代价，使之为能像肝、肾等器官移植一样在临床推广应用，现实不可能，许多似乎可行的方案只是停留在动物实验研究阶段，在临床望而却步。目前大多数许多学者采用可降解高分子材料，包括聚多酯（聚乳酸、聚羟基乙酸、聚已内酯等）及其共聚物、胶原、壳聚糖、海藻酸等，通过各种物理、化学方法将这些高分子材料加工成具有仿周围神经结构的三维支架。可降解高分子支架材料来源丰富，能加工出不同规
5、格的标准化产品，储藏运输方便等优点，有利于大批量生产。然而这种支架材料也面临以下几个问题：支架材料的细胞组织亲和性不理想。PLA、PGA、壳聚糖等材料的生物相容性较好，并已批准用于临床，但作为仿生化的组织工程神经支架，还要求种子细胞和神经组织良好的亲和性。目前所用材料的亲水性差，种子细胞难以粘附，不利于构建，有的在降解过程中会扰乱机体的内环境，不利于神经恢复。三维结构过于简单，无法复制类似天然神经的地貌学结构。尽管不少国家的研究机构和企业投入大量的物力和资金开发，但如果能找到既具有可降解高分子材料的优点，又能有利于三维构建，其结构具有更好的仿生性的材料，则可能为临床修复神经长段缺损更佳选择。因
6、此有必要探索更理想的神经支架材料。根据现代神经生物学关于周围神经再生的认识，已认识到用于修复长段神经缺损的材料应该具备以下条件：应具有类似于神经的组织结构。比如说周围神经由内膜管、束膜管、结缔组织、雪旺细胞与不同功能、不同口径、不同髓鞘被覆的神经轴突的有机组合，既类似于电缆式结构，又在间隔2mm以上的横截面并非处于同一类型纵横交错的结构特点。除了结构上的机械引导支持、接触趋化外，必须提供合适再生神经生长、成熟、定向趋化的内环境。例如，具有各种必须生长因子的浓度梯度。此种移植物必须在体内迅速获得血供，并避免与宿主的不相容反应。如为非自体材料必须在完成神经再生的桥接任务后自行降解，而不激惹或影响神
7、经及周围组织。这是长达近两个世纪研究所得出的认识与教训。现代组织工程学研究的深入，出现了利用组织工程学方法可设计、制备符合上述材料要求的神经移植体的可能，如利用化学萃取的去细胞同种异体神经，是天然的神经材料，而功能性种子细胞的植入和构建，使得在材料形成的神经再生室内能保障适当的内、外源性神经生长因子，相关微环境的存在。近10年来，此一领域进展迅速。上世纪末，Dumont CE 和Sondell M先后报道用化学药剂破坏并洗脱大鼠坐骨神经中的细胞，制成去细胞神经移植体(acellular nerve graft)。该方法可清除神经组织中的各种细胞而保留细胞外基质。大量的事实证明了这种细胞分泌的以
8、基膜或不定形式存在于细胞外空间的细胞外基质分子与损伤神经再生有密切关系，主要成份为层粘蛋白（LN）和纤粘蛋白（FN），而基膜的电子密集的基板层和透明层性质稳定，即使是在正常神经损伤或溃变之后，基膜管通常亦可保持完整。这种基膜管的存在就可为再生的轴突和神经膜细胞提供一个脚手架，使轴突的生长锥能找到最适的基质粘附信号而定向延伸。同时，细胞外基质对雪旺细胞的分化和迁移也具有重要作用。由于此种材料在结构上完全仿生，且由于去细胞而可忽略其免疫原性，又有维持内环境的特定功能，还可根据所修复神经的直径、长度定制不同规格的支架，用相应尺寸的仿生化材料来修复缺损，故在理论上可能还优于自体神经。鉴于去细胞神经用于
9、构建“仿生”材料的诱人前景，国内外都在加紧相关研究。在国内已有广州（中山大学）、北京（解放军总医院）、上海（复旦大学）、西安（第四军医大学），国外美国哈佛大学玉瑞典隆德大学也报告了此项工作，所用原材料有大鼠、兔和犬的周围神经，2003年衷鸿宾报告了在制备人类去细胞神经的初步工作，并也试用于人体，但还是没有涉及真正组织工程化仿生意义上考虑。涉及到真正仿生化组织工程神经移植体的制备，就必须植入合适的功能性种子细胞和进行三维构建，这样种子细胞在其内发挥活细胞功能，完成配合神经再生的复杂生物学过程，提供生理性的再生微环境。在周围神经结构内，最重要的功能细胞为雪旺细胞。雪旺细胞对周围神经再生的相关性已成
10、为共识，不容赘述。本课题组曾分别在大鼠和猕猴上分别用自体源性的培养扩增纯化的雪旺细胞作为种子细胞植入移植物内，构建出神经移植体用于修复神经缺损，均获得良好的效果，并明显优于单纯材料。但同时出现的问题是雪旺细胞是机体的终末细胞，其培养传代后生命力有限，同时往往需自体取材，多次手术，估计在临床应用上存在障碍，不便于推广使用，必须寻找其他合适的种子细胞又成为新的目标。近年来对骨髓基质干细胞(BMSCs)的研究发现，BMSCs来源丰富、取材简便、易分离、纯化，可定向扩增具有多向分化潜能，并有较强的传代能力，不仅能分化为造血实质细胞，还可在一定的条件下诱导分化为中胚层和外胚层的功能细胞，故BMSCs在组
11、织工程研究中迅速得到应用。根据Woodbury D和Brazelton TR发现BMSCs可在体内外可分化为神经元和神经胶质细胞的研究和Dezawa和Cuevas分别在体外、体内将大鼠BMSCs诱导为具有雪旺细胞表型的类雪旺细胞（Like-schwan cell）的报导，我们开始设想利用骨髓基质干细胞诱导分化产生的类雪旺细胞作为新的功能性种子细胞来构建仿生化神经移植体，既可保持原雪旺细胞的功能优势，又克服了取材培养困难、生命力弱的问题，可望产生良好的效果。目前，组织工程神经移植体项目的各项工作均按计划有条不紊地进行，一旦该项目产业化，不但可形成一个生物医学工程新产品，满足广大人民群众医疗需要，
12、壮大了生物医学工程产业，提升了产业的整体水平，促进我国生物产业的发展，而且提高了企业的核心竞争力，促进产业集聚式发展。这与国家高技术产业化专项的总体思路、原则和目标是一致的。分析市场应用前景首先需考虑的是神经长段缺损修复在目前几乎毫无办法，致残致畸是神经长段缺损后的必然后果，这种毫无办法的原因之一就是无修复材料，如果有适当的修复材料，选择适当的时机，无干扰神经再生的其它因素，神经功能的恢复是有希望的，这并不意味着一定是全部受损功能的恢复，因为即便是自体神经移植也不能完全恢复，但一定程度的恢复就足可以减轻伤残，会受到患者和医生的欢迎。据有关资料显示，在所有创伤患者中（指和平时期，如遇自然灾害，战
13、争创伤患者会急剧增加），合并有神经损伤的患者全国每年近100万，其中需神经桥接修复的大约有40万，这只是新发生数，按神经缺损修复临床考虑的极限时间1年半算，有约50万患者需神经缺损修复材料，而这些患者多是正当盛年之劳动力，我们可以这样评估，如果仿生化组织工程化神经移植物确定有效并能投向市场，就有近50万的潜在用户，可见市场前景非常广阔。 二、项目技术基础该技术成果来源于*显微创作骨科，已获国家发明专利和实用新型专利授权各4项（专利号：ZL 2004 1 0027221.4；ZL 2004 1 0027223.3；ZL 2004 1 0027222.9；ZL 2004 1 0027224.8；Z
14、L 2004 2 0045858.1；ZL 2004 2 0045857.7；ZL 2004 2 0045859.6；ZL 2004 2 0045860.9）。本课题组集20多年周围神经损伤与再生基础研究的经验，根据近年来组织工程学研究的原理与实践，设计了分别用自体骨髓基质干细胞诱导的类雪旺细胞或雪旺细胞作为种子细胞，经化学萃取同种异体神经制备的去细胞基底膜管作载体支架材料（由于去细胞而去除了免疫原性），用仿生方式构建出具有类似自体神经结构和生物活性的神经移植体，先后进行了大鼠和猕猴长段周围神经缺损的修复实验研究，获得了与自体神经修复结果相类似的令人振奋的结果（附图）。产品将于今年4月份通过国
15、家食品药品监督管理局的全新检测，6月份进入临床试验，周期1年。术后1月：小鱼际萎缩、表皮溃疡； 术后6月：小鱼际饱满、表皮完整。该技术具有如下优势：第一，首先设计生产出以高新技术为核心，可修复周围神经长段缺损的仿组织工程神经移植体，本课题所研发的产品采用自体骨髓间充质干细胞或脂肪组织源性间充质干细胞作为细胞源诱导分化出的类许旺细胞作为种子细胞，种植在同种异体去细胞神经支架上，构建出组织工程化神经，国内外均未见报道。第二，首创组织工程化神经产品标准，开创了组织工程化神经研究的新领域，产品标准是产品开发的纲领性文件，但目前全世界还没有一份关于组织工程化神经的产品标准，本课题参照国内外现有的关于医疗
16、器械、生物制品、细胞治疗和组织工程医疗产品的通用指导原则等规范性文件，结合我们的工作实践和我国科技发展水平，提出组织工程化神经及其支架材料的产品标准，开创了该领域的先河，可为国家或国际组织制定类似产品的标准提供参考。第三，以产业化为导向进行产品开发和临床试验，实现组织工程化神经从实验室研制向规模化生产的转化，本课题在以往大鼠和猕猴去细胞神经支架制备技术、种子细胞（骨髓间充质干细胞、脂肪组织源性间充质干细胞）加工技术和组织工程化神经构建技术的基础上，研究开发人类组织工程化神经系列产品，将实验室的研制技术转化为工厂的规模化生产技术，国内外尚未见类似的报道。第四，以产品标准为导向，研究与建立就标准化、规模化的生产加工技术和质量控制体系，这在国内外亦将是首创，并具
