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1、药物制剂与项目实训教案模块十二经皮吸收制剂课时2适用岗位经皮吸收制剂生产岗位教学要求1. 掌握经皮制剂的概念、特点。2. 掌握经皮制剂的类型和吸收机理。3. 了解经皮制剂的材料和制备方法。教学重点经皮吸收的类型和特点教学难点经皮吸收的机制教学方式观看图片和视频、课堂理论教学、分析讨论教学时间年 月 日适用班级教学内容:第一节 概 述一、概念:指经皮肤敷帖方式用药,药物经皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂特点:避免了首过效应;维持恒定的血药浓度或生理效应,增强了治疗效果减少副作用;延长作用时间,减少用药次数,改善患者用药顺应性;可以自主用药起效慢,多数不能达
2、到有效的治疗浓度lTTS(Transdermal therapeutic systems)的基本组成背衬:一般为铝箔,防止药物流失与潮解药物储库:药物、高分子基质材料、透皮促进剂控释膜:由EVA和致孔剂组成粘附层:无刺激性和过敏性的粘合剂保护层:塑料保护膜,使用前撕去二、TTS的类型(一)膜控释型l膜控释型TTS的组成:药物不渗透性金属塑料复合膜(背衬层),药物储库,控释膜,胶粘剂层和防黏层。l影响释药的因素药物储库中的材料控释膜的结构、组成、厚度、膜孔大小,药物在膜中的渗透系数粘胶层的组成与厚度(二)复合膜型l复合型TTS的组成背衬层:铝塑膜药物储库层:药物分散在聚异丁烯压敏胶中,加液体石蜡
3、为增粘剂控释膜:聚丙烯微孔膜粘胶层:聚异丁烯压敏胶(含一定量药物作负荷剂量)保护膜(三)胶粘分散型l粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。l 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。l粘胶层和控释膜层合二为一空白压敏胶涂于背衬层覆以含药胶构成药物储库层再覆以具有控释能力的粘胶层(四)骨架扩散型l药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中,然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜,与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS(matrix-diffusion type,TDDS) 。l组成药物不透性塑料背衬
4、、吸水垫、覆盖性基片(铝箔)、药物储库(药物、多聚物骨架)、压敏胶(五)微储库型l也属于周边压敏胶型,兼有膜控释和骨架型的特点l药物分散于水溶性聚合物中,将此混悬液均匀分散在疏水性聚合物中形成微小的球状储库l闭合底盘、粘性泡沫层、微型药物储库、聚合物骨架、胶粘剂环第二节 药物的经皮吸收一、皮肤的结构与生理表皮真皮和皮下脂肪组织皮肤附属器:汗腺、毛囊、皮脂腺,大分子l药物的经皮吸收过程与途径药物的经皮吸收过程:包括释放、穿透及吸收进入血液循环药物经皮吸收的途径l表皮途径:药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织,扩散到毛细血管,转移到体循环,是药物透过皮肤吸收主要途径。 l皮肤附属器途径:通过毛囊
5、、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。二、影响药物经皮吸收的因素1、药物性质的影响:药物的溶解性与油/水分配系数、药物的分子量、药物的熔点和药物在基质中的状态2、基质性质的影响:基质的特性与亲和力、基质的pH、基质对皮肤水合作用的影响 3、透皮吸收促进剂的影响常用:DMSO及其同系物、氮酮类化合物、醇类化合物、表面活性剂、其他如尿素、挥发油和氨基酸等 4、皮肤因素的影响三、 TDDS设计的剂型因素1、药物剂量:以剂量小、作用强为理想。2、分子大小及脂溶性:药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根大小成正比;分子量太大难以通过角质层。3、pH与pKa:4、TDDS中药物的浓度:扩散主要以来浓度梯度的存在。
6、四、渗透促进剂在TDDS中的应用TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用,改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性,刺激性小,透过促进效果也最差,可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低,药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强,但连续应用后会引起红
7、肿、干燥或粗糙化。2、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物3、醇类化合物 含有25个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂,增加药物的溶解度,从而提高极性和非极性4、角质保湿剂 尿素等5、其他渗透促进剂 精油薄荷醇等五、经皮吸收研究用仪器(一)、透皮扩散池 扩散池由供给室(donor cell)和接收室(receptor cell)组成,在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料, 在扩散室一般装入药物或其裁体,接收室填装接收介质。 常用的扩散池有单室、双室和流通扩散池三种。(二)、扩散液和接收液 (1)扩散液:对于难溶性药物,一般选择其饱和水溶液;对溶解度较大的药物,
8、应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。 (2)接收液:最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。 在接收液中药物的溶解性能小,可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。(三)、皮肤的种类和皮肤的分离技术 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤, 毛孔密度高,药物透过较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。第三节 经皮吸收制剂的制备一、经皮吸收制剂的制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法,主要有三种类型: 1、涂膜复合工艺;涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶)溶液中,涂布于背衬膜上,加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发,可
9、以进行第二层或多层膜的涂布,最后覆盖上保护膜,亦可以制成含药物的高分子材料膜,再与各层膜叠合或粘合。2、充填热合工艺充填热合工艺是在定型机械中,在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料,热合封闭,覆盖上涂有胶粘层的保护膜。3、骨架粘合工艺骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物,浇铸冷却,切割成型,粘贴于背衬膜上,加保护膜而成。二、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法 挤出法; 压延法。2、膜材的改性 (1)溶蚀法 (2)拉伸法 单轴取向; 双轴取向。3、膜材的复合和成型 (1)涂布和干燥 (2)复合 三、常用材料(一)骨架材料 1、聚合骨架材料:天然或合成的高分子材
10、料,聚乙烯醇等。 2、微孔骨架材料:醋酸纤维素(二)控释膜材料 乙烯醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer,EVA) 可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性,性质稳定,但耐油性差。 (三)压敏胶 压敏胶(pressure sensitive adhesive,PSA)是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。 药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶 系无定型线性聚合物,能在烃类溶剂中溶解,可用作溶剂型压敏胶,有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐
11、水性,外观色浅透明2、丙烯酸型压敏胶 主要有溶液型和乳剂型两类。 (1)溶液型 一般由3050%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成,具有稳性好,胶层透明,对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能,剥离强度和初粘性也好,但其粘合力及耐溶剂性较差。(2)乳剂型 系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品,无有机溶剂污染,对极性高能表面基材亲和性好,但耐水耐湿性差。3、硅橡胶压敏胶 玻璃化温度低,具有良好的柔性、透气性和透湿性,耐水、耐高温和低温,化学稳定,一般使用其烯类溶液。 具有优良的机械性能,耐酸碱和多种有机溶剂,吸水性低,具有较高的熔点和,化学性能稳定。(四)其他材
12、料 1、背衬材料 常用多层复合铝箔,即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、药库材料 药库材料很多,较常用的有卡波沫等。四、经皮吸收制剂的质量控制 (一)经皮吸收制剂释放度测定法 TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分: 1、体外评价 主要包括含量测定、体外释放度检查,体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。释放度测定方法在各国药典均有规定,鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂,所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。 在透皮贴
13、剂的研究中,如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障,则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。 (二)其他一些质量控制 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘合力(adhesive strength)的测定 粘合力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。通常采用测定剥离力的方法,一般使用剥离角度为180,即PSTC-1法(PSTC,pressure-sensitive tape council)。 180剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态,同时容易得到重现性良好的结果。2、初/快粘力(tacking strength)的测定 系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上
14、的能力。 TDDS系统在应用时靠的是手指压力,因此快粘力是很重要的性质。测定快粘力的方法有多种: (1) 拇指试验(thumb tack test) 是一种经验方法,可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中,然后撕下,通过感觉来判断粘性的大小。 (2) 滚球试验(roling ball tack test) 系中国药典2000年版一部附录采用的方法,从倾斜角为22.5的斜面板上将不锈钢球(直径6/16英寸)滚下,钢球经过放在水平位置的粘胶面,测定钢球经过的距离,并用此来表示粘力的大小。(3) 剥离快粘力试验(peel tack test) 根据PSTC-5法,将胶带 (TDDS系统) 依靠自身重量轻
15、轻贴于不锈钢板上,以约30mm/min的速度拉开,剥离角为90。将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。3、内聚力(cohesive strength)的测定 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度,一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力,即持粘力来量度,这是压敏胶本身分子间结合力的测定。 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力,则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。 测定剪切力常用方法如下:从药物系统中揭去防粘层,一半贴于不锈钢上,其下挂一定重量的砝码,记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。4、黏基力 压敏胶与基材之间的黏和力,当1800 剥离试验时发生胶层与基材脱离现象时的剥离强度即为黏基力 贴剂应保持下列四种力的大下关系: 粘基力(胶