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1、肥厚型心肌病的治疗进展山东省立医院心内科 张绪洪肥厚性梗阻型心肌病是原发性心肌病中肥厚性心肌病的一种特殊类型，其临床表现可为心悸、胸痛、晕厥、心律时常等，约有50%的HOCM病人可能发生猝死。由于肥厚间隔心肌将左心腔分为左室心尖部高压区及主动脉瓣下低压区，造成主动脉瓣下（即LVOT）的压力阶差（pressure gradient，PG）即LVOTG。由于病因不清，故无特效的疗法，HOCM治疗包括药物治疗、手术治疗（肥厚间隔切开-切除术、心脏移植）及介入治疗，后者包括双腔起博器治疗及经皮腔内间隔心肌消融术（percutaneous transluminal septal myocardial a
2、blation）1.病理生理由于肥厚的室间隔向左心室腔隆起，致使左心室流出道狭窄，产生流体力学上的“射流效应”（venturi effect ），同时由于快速血流的推动，使二尖瓣前叶甚至后叶在心室收缩期前向移位，即二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM现象），引起流出道的进一步狭窄或梗阻。左心室流出道和心尖部之间为高压区，流出道为低压区，形成左心室腔压力阶差。压力阶差越大，梗阻越明显。因此，室间隔的肥厚、二尖瓣及前乳头肌的移位，是造成肥厚型心肌病病人左心室,的主要原因。在应用血管扩张剂、Valsaval动作、下蹲后起立等情况下，都将使压力阶差增大。2.HOCM发病原因尚不清楚，故目前尚无特效的治疗方
3、法。其治疗目的在于缓解症状、预防并发症和减少猝死的危险性。现在治疗此病有四种方法，即药物治疗、手术治疗、起博治疗、和经皮导管化学消融治疗。 药物治疗 自20世纪60年代以来，许多学者认为长期用-受体阻断药时，有60%-80%的病人临床症状得到改善，用-受体阻断药，尽管可使胸闷、头晕、心绞痛等临床症状部分得到缓解，但并不能减少猝死率。在钙离子拮抗药中，能够对HOCM有益作用的是维拉帕米和地尔硫卓 ，而二氢吡啶类钙拮抗药（如硝苯地平、尼群地平等）可能无效，甚至可能有害，因血管扩张增加了左心室流出道压力阶差，加重临床症状，使病情恶化。对伴有严重室性心律失常的心肌病病人可用胺碘酮预防猝死，减轻症状，但
4、长期服用，不良反应较大。生长激素拮抗剂Octretide是进年来新应用的一种药物，其机制是减少生长激素在心肌增生中的作用，有一定疗效。药物应用中应注意的几个问题：（1）选药标准，药物的选择尚无可遵循的标准，主要根据医生的经验与爱好。一般先选用维拉帕米或-阻滞剂。但并无证据表明二者合用效果会更好，但对于有明显流出道压差或肺动脉压明显升高的病人，因维拉帕米的扩血管作用会引起严重的血流动力学并发症，故应慎用。（2）对于充血性心力衰竭的病人若用-阻滞剂或维拉帕米仍有症状者，可加用利尿剂有望改善症状。但是由于许多病人有舒张期功能不全，需要相对较高的充盈压达到心室充盈，因而利尿剂的应用要慎重。（3）对房颤
5、的处理。房颤是肥厚型心肌病一种常见的并发症。房颤使病人发生血栓、心力衰竭及死亡的危险增加。胺碘酮防止房颤复发效果最好。-阻滞剂和维拉帕米对控制慢性房颤病人的心率通常有效。对于房颤复发或慢性房颤病人，有必要进行抗凝治疗，防止血栓并发症。若药物治疗无效则要行房室结消融并植入起博器。（4）药物治疗失败后的治疗。对用药物治疗不能控制症状的病人，后续治疗取决于其有无流出道梗阻，若无流出道梗阻而伴有严重心衰病人，其多处于终末期，对这些病人应停用-阻滞剂和维拉帕米，改用抗心衰治疗，用利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和洋地黄。这些病人若病情进一步发展，则应考虑心脏移植。对于有流出道梗阻的病人，应考虑手
6、术治疗。 猝死危险的临床指征：客观地讲，目前尚无一种能准确预测肥厚型心肌病危险度的标准。但大多数研究者认为下述患者猝死的危险较高，应积极治疗。（1）发生过心脏骤停的幸存者，且有确切室颤证据。（2）发生过持续室性心动过速的病人。（3）有猝死家族史（定义为有2位年轻家族成员猝死）的青少年患者。（4）有高危性的基因突变（如Arg403GLn突变）.还有几个与猝死相关联的指征：（1）幼年发病。（2）特别显著的心肌增生。（3）运动引起的低血压。这些证据的阳性准确性较差，但若阴性，则可列为低危人群。一般成人患者如具有下列情况即可估计为低为人群，（1）无为成年死亡的家族史。（2）Holter检测下无非持续性
7、室性心动过速。（3）无明显流出道压差。（4）无明显的心肌肥厚（ 20mm）。（5）无明显的左心房扩大。（6）无运动时血压异常。这些病人可参加休闲性运动和工作。但由于肥厚型心肌病是年轻运动员猝死最常见的原因。因此建议，该病患者应避免高强度的训练和比赛。 几种危险度划分的方法：基因检测具有较好的前景。目前认为常用的电生理学试验对鉴别高危人群无多大帮助。还可以根据特征性症状晕厥划分。晕厥被人们理解为猝死的顿挫而引起重视。但晕厥的机理多样而复杂，故对因治疗较难。还可根据形态学的异常划分危险度。有巨大左室增厚（最大室壁厚度35mm）者应重视。巨大左室增生与猝死的联系尚不清楚，但若这种形态异常与其它危险因
8、素并存则应引起足够重视并给予合适治疗。基因检测是划分无症状及轻症病人危险度的一种很有前途的方法，目前，大量的研究集中于异常基因型与临床后果的关系上，现有资料表明：-肌凝蛋白重链的突变可能占据家族性肥厚型心肌病的30%-40%。不同的肌凝蛋白突变患者的预后大不相同。一些突变为良性，如Vall606Met。而象Arg403Gln突变则与心力衰竭或突发的心脏事件相关联，常造成未成年患者猝死。有此突变的家族，生存至45岁以上者不超过5%。心脏肌钙蛋白T突变占家族性肥厚型心肌病的10%-20%，与8种心脏肌钙蛋白T突变相关联的病人其临床症状很相似。这些病人心肌肥厚相对较轻，部分病人可无临床症状，但其寿命
9、明显缩短。猝死的预防性治疗：由于猝死主要由心律失常引起，所以目前常用胺碘酮和植入除颤器（AICD）进行治疗。前者的剂量为100-300mg/d，且主要为高危病人所用。后者价格昂贵且有一定的并发症.手术治疗:开始于1958年,其方法是从室间隔基地部切除一部分心肌,使室间隔变薄, 解除流出道狭窄,改善症状,但有学者认为并不能改善预后,且手术风险大,并发症多,有3%-6%的死亡率.国内开展较少.其适应症为:有严重心衰症状且对药物治疗无效者;有明确的流出道梗阻; 流出道压差50mmHg.起搏治疗：（1）治疗机制：DDD双心腔起搏治疗梗阻性肥厚型心肌病机制目前尚不十分清楚，许多学者认为，由于右心室起搏时
10、，病人运动时间、耐力、症状、血流动力学改变以及心功能的改善是一致的，故推测其机制可能与左心室流出道压力阶差降低和左心室舒张功能改善有关。双心腔起搏的可能机制：右心室起搏时，改变了心室激动顺序，使室间隔预先激动，导致在收缩早、中期室间隔与左心室后壁呈矛盾性进行（反向运动，窦性心律时为同向运动），类似于左束支传导阻滞。此种收缩顺序的改变，使左心室流出道在收缩早、中期扩大，同时使二尖瓣前叶的Venturi效应和血流推力降低，减轻或消除了SAM现象，使左心室流出道狭窄的现象减轻，从而消除或缓解左心室流出道压力阶差，降低左心室舒张期末压，使心室达到最大充盈速度的时间缩短，左心室扩张功能得到明显改善，增加
11、心排血量，改善临床症状，提高了运动耐量和生活质量。（2）主要技术参数：DDD双心腔起搏治疗梗阻性肥厚型心肌病的疗效取决于房室同步、A-V间期和起搏电频率三个因素，而关键是起搏脉冲要完全夺获心室，尤其是运动时的心室夺获。因此，对于原本身合并有明显窦性心动过缓或传导阻滞者，起搏电脉冲很容易夺获，仅需将A-V间期调空在0.12-0.14秒中即完全夺获心室，而对于基础心率较快者必须通过调空A-V间期短于自身的P-R间期，才可能夺获心室，改变心室的收缩顺序，且保持适当的房室同步，以达到心室最大的充盈。在一定范围内，不同的A-V间期对左心室充盈时间的作用不同，通常是短A-V间期伴有长的左心室充盈期，采用最
12、佳的A-V间期时可使左心室流出道压力阶差下降达50%以上。Jeanrenaud等对13例梗阻性肥厚型心肌病病人应用DDD起搏后采用50、100和150毫秒三个不同A-V间期时其左心室流出道压力阶差平均值分别为8.12Kpa（60.97）、6.86（51.45）和8.25（61.95）Kpa（mmHg），以A-V间期为100毫秒时，压力阶差最低，故通常把A-V间期设定在100-120毫秒为最合适。（3）适应症：DDD双心腔起搏器治疗梗阻性肥厚型心肌病的适应症，目前仍存在争议。但多数认为：1.梗阻性肥厚型心肌病伴有严重临床症状（如反复晕厥者）、经药物治疗无效或因药物的作用使心率过慢者；2.左心室流
13、出道压力阶差静息状态下 4.0Kpa（30mmHg），应激状态下 6.67Kpa（50mmHg）者；3.合并有严重窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞和交界性心律者；4.伴有中度二尖瓣反流，但无瓣膜解剖异常者；5.手术不能耐受或不愿接受手术者；无慢性或持续性心房颤动者。（4）临床效果:1975年，Hassenstein等首先报道了应用右心室起搏治疗HOCM4例，并发现在起搏心律时左心室流出道压力阶差明显下降，约为起搏前窦性心律的56%，病人的临床症状明显改善。McDnald等（1988年）对11例临床症状明显而且药物治疗无效的HOCM病人进行右心室起搏治疗，结果病人症状显著改善，运动时间和
14、运动耐量明显增加。Fananagir等（1992年）报道44例临床症状严重的HOCM病人，应用-受体阻断药和钙离子拮抗药治疗无效而需要外科手术治疗前，采用短A-V间期的DDD型双心腔起搏治疗后，呼吸困难、心绞痛、头晕等症状明显减轻或消失，晕厥减少，大多数病人心功能明显改善。Kappenberger等（1999年）对83例症状顽固、药物治疗无效的梗阻性肥厚型心肌病病人，通过双盲前瞻性研究，采用临时起搏或起搏治疗方法，观察并随访12-36个月，结果显示使用起搏时，流出道压力阶差显著降低，即从（72 35）mmHg降至（2924）mmHg；而没有起搏者，则显示无明显效果，压力阶差无变化。国内华伟等（
15、2001年）报道用双心腔起搏治疗31例HOCM病人，结果显示左心室流出道压力阶差由6.86kPa（51.05mmHg）降至2.54 kPa（19.07 mmHg），随访9（5-23）个月中，无一例发生晕厥。闫明洲等（2000年）报道5例梗阻性肥厚型心肌病病人采用双心腔起搏治疗，1周后活动时运动耐量明显提高，半年随访中，全部病人心功能均恢复1级以上，无一例发生心绞痛及晕厥，左心室流出道压力阶差由5.62 （42.2）3.47(26)kPa降至2.60 1.33kPa(19.810) mmHg。作者所在的科报道12例病人采用双心腔起搏治疗后，有10例病人症状基本消失，2例明显减轻，左心室流出道压力
16、阶差由48.6 13.8mmHg降至20.4 10.3mmHg，左心室流出道血流速度由4.7m/s降至3.5m/s，随访6-18个月，所有病人未再发作黑朦或晕厥，劳动耐量和生活质量明显提高。Meisel等（2000年）在PIC研究组中，通过前瞻性随机双盲多中心研究，将83例梗阻性肥厚型心肌病随机分为两组，对起搏功能反应很好者均植入DDD双心腔起搏器，在作多普勒超声心动图测定血流动力学参数后，随机分为AAI起搏方式和DDD起搏方式，观察12-24个月，结果显示：在DDD起搏方式组，左心室流出道压力阶差由59 36mmHg降至30 25mmHg，生活质量改善，心功能明显提高，临床症状减轻或消失，这些改善在60-70岁老年人更明显。而AAI起搏方式中，临床症状、生活质量和左心室流出道压力阶差等改善不明显。Rosero和Deharo等（2000年）推荐，对药物治疗无效或不良反应大，不能耐受或不宜手术者，且有左心室流出道梗阻症
