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1、FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则（草案）简介在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年代，FDA通常是基于客观应答率（objective response rate，ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年代早期，经肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）讨论后，FDA认为应基于更直接的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量（Quality Of Life，QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症状，其临床获益并非一直通过客观应答率（OR
2、R）来反映。此后的10多年，无病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。 本指导原则（草案）所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期（Overall Survival）、基于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间）以及基于症状评价的终点指标。具体见下表：表1.重要的肿瘤公认终点指标比较 终点指标证据的适用性评价优点缺点整体生存期（Overall Survival）临床受益需要随机研究盲法并非必须普遍接受的直接反映临床受益的指标 容易观察 最佳指标要求更大样本的研究 要求更长时期的观察 受到交叉治疗的潜
3、在影响 不能捕获到症状受益 包括了非肿瘤死亡无病生存期(Disease-Free rvival)加速通过或常规通过的替代指标随机研究需要首选盲法研究一定程度上考虑到临床受益 相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期多数情况下不是证实生存期的替代指标不能保持观察的中立，易产生评价偏倚 存在不同定义客观应答率（ORR）加速通过或常规通过的替代指标常选用单臂或随机研究 在比较研究中需首选盲法在单臂研究中可以作出评价不是一个临床获益的直接指标 通常在少量人群中即可反映药物活性 与生存期相比数据稍显复杂完全应答率(CompleteResponse,CR)加速通过或常规通过的替代指标常用单臂或随机研
4、究 在比较研究中需首选盲法在一定条件下，持久的CR代表明显的获益 在单臂研究中可被评价几乎没有一个药可产生高完全应答率 与生存期相比数据稍显复杂无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS）加速通过或常规通过的替代指标需要进行随机研究 首选盲法 推荐盲法复审通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性 在治疗中通常评价先于变化 与症状终点指标相比缺失值较少 与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究存在不同的定义 不是临床获益的直接指标 不是一个经证实的生存期替代指标 与生存期相比不能被精确观测 易产生评价偏倚 需要进行频繁的放射研究 与生存期相比数据庞大且复杂症状终点指
5、标(Symptom Endpoints)临床获益通常需要随机盲法研究（除非终点指标有一个客观成份，且效应明显见正文）临床受益的直接观察指标在肿瘤临床试验中盲法实施困难 缺失值常见 没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备 与生存期相比数据庞大且复杂1、整体生存期（Overall Survival） 整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群（Intent To Treat ，ITT）进行观察。生存期是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。 作为主要
6、终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。2、基于肿瘤评价的终点指标 基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如，在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。 当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR），特别是当研究本身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常由不知
7、道研究治疗如何分配的主要复审者予以核实。2.1、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）无病生存期（DFS）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一致认为DFS延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅助治疗的毒性仔细权衡比较，特别应注意对患者功能的影响。2004年5月，ODAC建议如果某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。 我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定。
8、因为许多原因（包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚。如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对治疗分配的双盲来将其最小化。由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评价。 DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件（疾病复发）或应在统计分析中进行审查。所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统计作用（冲
9、淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的DFS评价。如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落，后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件和审查非肿瘤死亡。这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最后一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查。由于除了癌症之外的死因普遍存在（如研究早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。2.2、客观应答率（Objective Response Rate，ORR） ORR是指瘤体缩
10、小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。FDA一般定义ORR为完全应答加上部分应答之和。 一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分。而疾病稳定作为一个独立的观察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分。决定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿瘤相关症状的改善。 2.3、进展时间（Time to Progression，TTP）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS） 过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终
11、点指标。可以清晰地反映出临床获益的症状进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试验中是一个可信的终点指标。2003年12月，ODAC讨论了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更倾向于PFS。ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。肿瘤进展的定义变化相差较大，所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明。2.3.1、PFS作为支持药物上市的终点指标 PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出。PFS的优点在于它能反映
12、肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证实前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展改变治疗）。而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发现）风险比改善。但是，PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿瘤而变化。在一些情况下，PFS延长可能是一个支持药品
13、常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疗中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性。这些观点将结合具体瘤种在以后的指导原则中加以讨论。 2.3.2、 PFS试验设计问题 关于在方案和统计分析计划中加以细化PFS的评价、观察和分析等方法学是重要的。在方案中仔细定义肿瘤进展标准也非常重要。这里没有定义进展的权威的常规标准。申请人用过许多不同的标准，包括RECIST标准。在绝大多数已公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析计划中用其它细节加以补充。为防止出现偏倚，访视和放射性评价应注意组间均衡性非
14、常重要。研究应尽可能采用盲法。当患者或研究者的评价作为进展终点的组成部分时，盲法研究尤为重要。FDA和申请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析计划（包括缺失值分析和方法审查）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程（附录4有相关讨论）等预先达成一致是很重要的。反复访视频率的结果已争论过。频繁定期的评价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事件能通过放射扫描检查出来，而不是症状事件。这种方法增加了研究的费用和难度，也包括增加了研究者数据收集负担和患者的扫描数量，而且不能反映临床操作标准。2.3.3、PFS的分析 PFS分析因缺失值变得复杂。方案应详细说明制定每个患者恰当评价的具体内容非常
15、重要（例如一次访视按计划完成对肿瘤的全部评价）。分析计划应大致描述各治疗组随访充分的比较，并应详细说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如，如果先于进展事件前缺失一次或更多的随访评价，进展事件应如何确定日期？分析计划详细说明主要分析和一个或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能将观察到进展的实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最后一次充分评价的访视作为进展日期。虽然两种方法都存在问题（最好的解决办法是缺失值一个也没有），如果结论得到主要分析和敏感分析结果的支持，该结论仍可能是有效的。如果申请人能足以支持其它方法，也可考虑。分析计划应评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数。诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS观察出现偏倚，使得未能充分随访的PFS人为延长。 因为进展数据从不同来源（包括未按时间计划访视时的体检和不同型号的放射性扫描）和不同时间被收集，每次评价访视的数据收集努力应被限制在先于访视的一个确定的短期间隔里很重要。当超过较长时间收集数据时，问题就会产生：什么日期能作为进展日期或审查日期？一个普遍的方法是将最早观察到进展的时间作为进展，当最后一次放射性评价表明仍未进展时作为审查时间。因为这个方法可能导致评价偏倚，特别是在非盲法试验中，我们建议进展和审查时间（censoring t
