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1、口服固体制剂药用辅料的应用技术Application of Pharmaceutical Excipient In Oral Solid Preparations沈慧凤研究员 上海医药工业研究院前言：药用辅料包括各种赋形剂与附加剂，是药物制剂的重要组成成分。药物制剂为医疗给药时药物存在的“状态”即“剂型”的总称。它已将原料药与辅料配伍，经过制剂技术处理是可以直接施用于病人的一类医药产品。向机体施用药物，无论哪种途径和方法都需采用与之相适应的药物剂型，辅料可以赋予药物剂型必要的物理或物理化学、生物学性质以适应医疗应用和确保治疗效果。剂型即药物与辅料组成的复杂的物理化学系统。给药部位和方法以及产品
2、质量的优劣，对药物作用的出现、强度、速度和持续时间有很大影响。剂型中活性药物是实质性主体部分，决定着作用的整个方向。辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物从主体释出前失活，并使药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。所有这些因素，与适当的给药方案相结合，能确保在相应的组织和体液中有一定的药物浓度并得到预期的疗效。因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥，有着积极的关键性的作用。为适应医疗事业不断发展的需要，制剂生产一直随着剂型、辅料与工艺的发展而发展。特别是近年来新型辅料的开发及大量应用，大大推动了剂型改进与新剂型新品种的创新工作。据不完全统计，国内外
3、制剂研究和生产中实际使用的辅料近一千种，说明辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。要使药物具有生物有效性、稳定性、安全性和多种人群使用的顺应性，适合医疗要求等均离不开辅料、生产工艺和先进设备。而药用辅料是药剂发展的必要基础。国外药物制剂的迅猛发展离不开辅料的开发及合理应用。因此，一个优良辅料的开发及应用其意义超过一种新药品种的开发。因为一种新辅料的合理应用可相应一大类剂型、一大批制剂新产品，并可使一批产品质量达到与国际产品接轨，其带来的经济及社会效益无法估计。在当今新药的开发相对放缓，人们不断开发老药新用途的前提下，药物研发已进入制剂时代，而药物释放技术 (Drug Delivery
4、 System, DDS)正是这一时代的主旋律。1 国内外口服药用辅料开发及应用现状世界药用辅料随着高分子材料的发展，制剂剂型层出不穷，制剂工艺、设备不断改进，药用辅料也随之迅速发展。目前应用于各种剂型包括缓控释制剂、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，药物载体材料，固体分散载体材料，表面活性剂，速释制剂材料，凝胶材料，增型剂，透皮吸收材料，粘膜制剂材料等辅料几十类型上千品种。特别是发达国家研究和开发新辅料的专门机构应运而生，开发出具有各种不同性能的新型材料。国外药用辅料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡啶烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列，聚丙烯酸树脂系列，聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系
5、列等高分子聚合物辅料；黄原胶，环糊精，普鲁蓝等生物合成多糖类辅料；预胶化淀粉，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，纤维素系列等半合成辅料；海藻酸、红藻酸、卡拉胶等植物提取辅料；以及甲壳素，甲壳糖等动物提取辅料等。辅料品种急剧增加，例如口服药剂辅料已达1000种以上（不含规格与型号）。据不完全统计近10余年来开发的新辅料已达300多种，而且品种多，型号多，规格全。如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品，聚乙二醇有33个不同规格的产品，可完全适应开发新剂型新制剂的需要，有力地推动了制药工业的发展。制药工业先进的国家特别注重新辅料的应用研究，紧密结合生产实际，为研制制剂新剂型、新品种服务，为提高产品质量服
6、务。主要内容包括：（）研究新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产。（）结合口服生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性，得到最佳辅料配方。（）进行辅料间的配伍研究，结合各国生产实际，设计最佳复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等。发达国家药用辅料发展趋势是生产专业化，品种系列化，应用科学化，并由跨国公司全方位地进行推广。目前国内已有几十家国外公司驻有办事机构，对国内制剂厂进行推广与交流，这为国内制剂提供了新型辅料，使国外已注册上市而国内尚未生产的药用材料逐步应用于中国医药企业的制剂，改善了目前国内辅料品种大量缺乏的局面，推动了国内制药工业的进一步发展。我国
7、药剂辅料的应用具有悠久历史，早在公元前1766年就以水为溶剂创造了世界最早的药物制剂汤剂，开始了用动物胶，蜂蜜，淀粉，醋，植物油，动物油为药剂辅料。1980年口服固体辅料开始应用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。由于辅料品种较少，使制剂存在以下问题：1.质量差（外观，硬度，崩解度，溶出度，生物利用度以及疗效欠佳）。2.限制了固体制剂的新剂型新品种的开发。3.传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度，纯度，重金属等指标）。因此，80年代后在国家医药管理局领导和支持下由全国科研单位，大专院校，生产企业合力试制药用辅料，应用及推广新辅料。上海医药工业研究院首先研制了大量口服固体药用辅料，微晶
8、纤维素、硫酸钙、苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、直接压片混合材料、丙烯酸树脂系列五个产品、聚醚F68等；上海葡萄糖厂生产了玉米盶，羧甲基淀粉钠；又有沈阳药学院开发了预胶化淀粉，泊洛沙姆系列产品；金华制药厂开发生产了蔗糖脂肪酸酯，还有低取代纤维素，乙基纤维素，卡伯波，海藻酸钠，环糊精，十六烷醇，十八烷醇，食用铝色淀，二氧化钛，甜菊甙等，共有数十种新型辅料上市。特别是薄膜包衣材料的预混剂（上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司，爱力易公司等）的出现促使薄膜包衣技术运用，各种口服固体制剂产品改善了因糖衣质量问题产生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉，质量下降等造成比例很大的退货现象。由于薄
9、膜包衣技术大量推广对新品种、新工艺、新剂型产生较大促进作用，产生了巨大经济及社会效益。但是，如何将新辅料的应用研究紧密结合实际生产，为研制制剂新剂型新品种服务，为提高产品质量服务，已成为药用辅料发展的重要方向。药用辅料发展趋势是“生产专业化”，“品种系列化”，“应用科学化”。这是研究开发新辅料的重要意义所在。2 口服固体制剂中药用辅料的选择根据固体制剂中应用辅料的不同功能大致可分为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增压剂、泡腾剂、表活剂、成膜剂、调色剂、矫味剂、防腐剂、分散剂、芳香剂等。要制成所需的固体制剂，须合理的选择药用辅料，这就需要从以下几个方面综合考虑：2.1 必须要了解药用辅料
10、的性能、功能、质量规格、稳定性、配伍禁忌等及其具有的应用内容。如辅料的吸湿性，对药物的相容性，流动性，溶解性，粘度等。2.2 必须要了解药物的本身性质（物理化学、生物学等性质）。如药物的多晶型，对热、湿、光、pH的敏感性，溶解性，体内外稳定性的等。2.3 根据制剂研发的工艺来选择药用辅料 这些制剂工艺主要有直接压片，湿法制粒，干压工艺，流化床制粒、包衣，喷雾制粒等。不同的生产工艺就需要选择合适的辅料。2.4 药物的剂量 一般分为高剂量和低剂量。对于高剂量来说，如一些中药片，通常存在的问题是药物的高剂量和必需的辅料所引起的制成的片子太大，不符合要求，这就要选择优越的辅料来减少辅料的用量。而对于低
11、剂量来说，微量药物在制剂中的均匀性是最大的问题。据报道，德国JRS的新产品PROSOLV能较好的解决此问题。PROSOLV是将微晶纤维素和胶体二氧化硅相结合生成的一种新型的高功能性辅料的专利技术，可提供良好的流动性、可压性及药物分散性，可生产具有良好的含量均一性的小片剂。此产品已获得了FDA、欧盟及日本药审部门的批准。2.5 给药的剂型 如片剂，胶囊，颗粒剂，散剂，微丸，滴丸等。2.6 药物的释药特征性 如速释、缓释、控释（定时、定位）等。根据以上的要求，然后综合考虑选择合理的辅料、处方工艺等方案。但对辅料性能的了解及应用开发的思考是首要条件。如乳糖（lactose），一般作为片剂和胶囊的填充
12、剂，其实还有很多别的用途。乳糖有三种形式：-无水化物,-单水化物（也称乳糖），-无水化物（也称乳糖）。BP乳糖为-单水化物，NF指无水化物两种形式。商品乳糖主要是-单水化物。喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质。乳糖较式稍甜和易溶,且只有无水型。吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水，0.1%的吸附水，在80下干燥只能除去吸附水。其应用有：2.6.1 固体制剂：作为填充剂和赋型剂，可压性良好，可应用较细颗粒进行湿法制粒。2.6.2 用作吸附剂，使难溶性药物吸附于乳糖，使其溶于溶剂
13、，增加药物的溶出度和生物利用度。2.6.3 可将乳糖着色成着色细粉，然后压片，能使片剂色泽稳定。2.6.4 应用无水乳糖采取干压工艺。2.6.5 薄膜包衣。2.6.6 冻干产品。HPMC也有多种规格及粘度，其应用功能截然不同。低粘度（5cps，15cps，50cps）HPMC可作为薄膜包衣的成膜剂和片剂的粘合剂，用量分别为2-10%和2-5%。高粘度（4000cps、15000cps等）HPMC可作为缓释材料，用于阻滞水溶性药物的释放；用作滴眼剂和人工泪液的增稠剂，用量为0.45-1.0%；胶体保护剂，防止聚结粒子和胶凝物的产生；用作凝胶和软膏的乳化剂；悬浮剂和稳定剂；塑料绷带中胶粘剂。由于不
14、同药物品种，制备各种剂型，可选择各种型号，及不同溶剂配成不同浓度，可将辅料的用途不断创新，充分利用其性能，以提高制剂的质量。3 药剂新辅料在新药制剂上的应用 开发新材料的目的是应用，应用是辅料发展的核心，开发一个新辅料之后更多的是要进行应用技术方面的研究，促进辅料与工艺及设备发展的相互推动。因此，在应用具体品种时还需进行材料的性能与多种药物的配伍，辅料配方与工艺及设备的研究等应用研究。对工艺的应用研究可促进多种新剂型开发，特别是DDS类制剂的开发。3.1 药用辅料与缓控释制剂近年来高分子材料的发展，促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发。口服缓控释制剂有十几种不同类型的缓释剂型，如骨架型、包
15、衣型、缓释小丸、胶囊、多层缓释片及药树脂缓释等。3.1.1骨架型缓释制剂（特别是片剂）多数可用常规的生产设备和工艺制备，机械化程度高，成本低，质量稳定。3.1.1.1 不溶性骨架缓释片 制备水不溶性骨架缓释片工艺方法极多。常用材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。如低粘度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在与少量润滑剂干混后可直接压片。3.1.1.2 溶蚀性骨架缓释片 此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀，pH值，消化酶对脂肪酸酯的水解速度有
16、一定影响。常用材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、PVP、PEG1500、PEG4000、PEG6000和水溶性表面活性剂等。制备工艺方法应用凝结法和水分散法。3.1.1.3 亲水凝胶骨架缓释片 此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料，其制备方法较为简单。将药物，骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释药时间延长，此种类型药物释放受胃肠道的生理因素，pH值及蠕动速度影响较小。亲水凝胶骨架材料可分为四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。3.1.1.4 胃内滞留片 该技术使片剂滞留于胃中延长药
