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1、抗结核药物的历史与研究进展【关键词】 结核病 抗结核药物 研究进展 抗结核药物是结核病化学治疗的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 1 抗结核药物的历史 最早出现的有效抗结核药物当数链霉素。对氨水杨酸被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了着名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月2 a，并可根据药源和患
2、者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇或氨硫脲，俗称“老三化”。70年代随着利福平在临床上的应用以及对吡嗪酰胺的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。 2 抗结核药物的研究进展 当人类迈入21世纪的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤其以后者更为突出。 利福霉素类利福布丁RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高，此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞
3、内而具有较强的活性。苯并恶嗪利福霉素1648 KRM 1648属于3羟54烷基哌嗪，比RFP的MIC强16倍32倍。单剂KRM1648的疗效明显优于RFP，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。由于KRM1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。利福喷丁(RPT)RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，为RFP的环戊衍生物。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%99%，消除半衰期时间亦较RFP延长4倍5倍，是一种高效、长效抗结核药物。由于RPT可以每周只给药1次2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为患者所接受。氟喹诺酮类氧氟沙星OF
4、LX对结核分支杆菌的MIC约 g/ml2 g/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。环丙沙星CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，因胃肠吸收差，生物利用度只有5070，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。左氟沙星LVFX服用4 h后痰中药物浓度平均 g/ml，高于同期平均血液药物浓度 g/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管肺屏障的浓度极高。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性，使LVFX正
5、逐步替代OFLX而成为MDRTB的主要治疗药物。司氟沙星(SPFX)与洛美沙星SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种，采用SPFX 50 mg/kg就完全能够控制鼠结核病。LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其他革兰阴性菌和阳性菌的活性。其他抗结核药物其他常见的抗结核药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类、结核放线菌素N、吩嗪类、内酰胺酶抗生素、内酰胺酶抑制剂、新大环内酯类、硝基咪唑类、吩噻嗪类，以及复合制剂。 以上罗列了数10类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，导致急需迅速开发新的抗结核药物。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数，缩短化疗疗程，降低副反应从而提高患者的依从性。
