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1、肝癌的病理学原发性肝癌包括肝细胞癌、胆管细胞癌、混合性肝癌及一些少见类型，其中以肝细胞癌占绝大多数。（一）肝细胞癌1、大体形态与分类肝癌的大体形态往往因人而异，肿瘤的染色硬度、大小和生长型均有很大变异。多数呈灰白色，尤以细胞、纤维均较丰富者。部分可因脂肪变或伴坏死而显黄色，因含较多胆汁而显绿色，或因出血而呈红褐色。癌节结的质地多与组织学有关，质软剖面平滑且柔软，常表现实体型癌。干燥、颗粒状常为梁状型癌特征。当前我国各地采用的大体分类是中华人民共和国卫生部医政司编的“常见恶性肿瘤诊治规范”（1991年第二版）中的原发性肝癌的大体分类：（1）弥漫型：癌节结小，呈弥漫性分布，与肝硬变易混淆。（2）块
2、状型：癌结节直径5CM其中10CM者为巨块型。常见亚型有：单块型：单个癌块边界清楚或不规则，包膜完整和不完整；融合块型：相邻癌肿融合成块，周围肝组织中常有散在的卫星结节；多块型：由多个单块或融合块癌肿形成。（3）结节型：癌结节直径5CM常见亚型有：单结节型：单个癌结节边界清楚有包膜，周边常见小的卫星结节；融合结节型：边界不规则，周围卫星结节散在；多结节型：多散于肝脏各处，边界清楚或不规则。（4）小癌型：单个癌结节直径3CM或相邻两个癌结节直径之和3CM小癌边界清楚，常有明显包膜。2、组织学形态光镜下高分化肝细胞肝癌癌细胞呈多角形，胞浆丰富，颗粒状，嗜伊红，有时可见胆汁小滴。胞核较大，核膜厚，染
3、色质多集中于核膜周围，核仁大而明显。分化差的肝细胞癌癌细胞明显异形，胞浆较少，嗜苏木素。胞核明显增大、深染、核浆比例增高。有时核膜反褶，胞浆内含、伊红染色的核内包涵体。可见核分裂相和瘤巨细胞。癌细胞可排列呈梁状、腺样实体。肿瘤间质一般稀少，偶尔见有间质丰富者，称为硬化型肝细胞肝癌。在不足10%的病例中，瘤细胞胞浆因有大量糖原或脂质积蓄而为透明状，称为透明细胞型肝癌。近来发现与HCV感染有关的肝细胞肝癌中透明细胞癌几可达77.8%。一般认为此型肝癌预后相对较佳。有时肿瘤由梭形细胞或多核瘤巨细胞或破骨细胞样细胞构成，偶尔有骨或软骨形成，当肝细胞癌中瘤巨细胞超过一半者则为肝巨细胞癌。由于癌细胞索被平
4、行的板层状排列的胶质纤维隔开，因而称为纤维板层型肝细胞癌，在我国较少见，约占1%，此型预后较好，多在儿童和青少年中发生，绝大多数发生在左叶，通常无肝硬化，切面中央可见星芒状纤维瘢痕，电镜下瘤细胞胞浆充满大量线粒体，近年有人报告在瘤细胞内查见有神经内分泌颗粒。另外还有一些特殊的肝细胞癌，交界性肝细胞癌，肿瘤分化高，膨胀性生长，肝索由2-3层细胞组成，有时伴腺泡形成；蒂肝细胞癌，可能来自肝副叶或异位肝组织；胆管内肝细胞癌，伴持续或间歇性黄疸，偶有胆道出血。预后差；色素性肝细胞癌，少见，肿瘤切面灰黑色，癌细胞胞浆内含棕色色素。肝细胞癌的病理分级主要根据Edmondson分级法，即：I级：癌细胞似正常
5、肝细胞，胞浆明显嗜伊红色，有时见胆汁小滴。核浆比例接近正常，核圆规则，核仁明显，分裂相少，细胞排列成索梁状，索间血窦清晰，衬以单层内皮细胞。U级：癌细胞略异形，胞浆中颗粒明显，胞核较大，核浆比例增大，核染色深浅不一，核仁明显，分裂相多，常见腺泡状排列。川级：癌细胞异形明显，胞浆嗜苏木素，胆汁小滴少。胞核大而不规则，出现瘤巨细胞胞核染色质粗且不均匀，核仁多而明显。分裂相多，细胞排列不规则。W级：癌细胞形态变异大，有较多的梭形细胞，胞浆少，胞核大，核仁不规则，细胞排列紊乱松散，无一定结构。3、免疫组织化学肝细胞肝癌常有AFPa-1抗胰蛋白酶、纤维蛋白原、fibronectin、转铁蛋白和铁蛋白的表
6、达。而CEA和cytokercctin通常阴性或仅为局灶阳性。这些有助于鉴别肝细胞性肝癌和胆管细胞癌或转移癌。肿瘤增殖细胞核抗原（PCNA与肝癌分化有关，PCNA旨数随肝细胞癌级别升高而增高。PCNA又与癌细胞侵袭性有关，在门静脉分支瘤栓和包膜外生长的肝癌细胞中PCNA阳性明显。Ras基因蛋白在肝癌中表达程度与肿瘤的侵袭、转移、复发相关，突变型P53蛋白常显示于晚期肝癌，与血清HBAgHCAg以及肿瘤侵犯门静脉分支相关。nm23基因蛋白主要在无明显转移的肝癌中表达。Bcl-基因蛋白也在肝癌细胞中表达。肝癌细胞中雌激素和雄激素受体也有报道。（二）胆管纟田胞癌（cholangiocarcinoma
7、）（三）混合型原发性肝癌（四）乳头状囊腺癌（Papillary-cysticcarcinoma）（五）肝类癌（Carcinoid）（六）肝鳞状细胞癌近年来，随着肝细胞癌高危人群的确立，以及影像诊断技术的发展，在慢性肝炎、肝硬化病人的随访过程中，肝内小结节性病变的检出率明显增加，使得肝切除的机会亦随之增加。而通过对肝切除标本的仔细研究发现，部分病变与小肝癌不同，属于结节性增生性病变，即所谓的腺瘤样增生。已有越来越多的研究表明，腺瘤样增生与肝癌的发生有密切关系，被认为是肝癌的癌前病变，现将近年来对肝细胞腺瘤样增生的有关研究综述如下。、命名1958年Edmondson1首先将在肝硬化病人中发生且易与
8、恶性病变混淆的肝结节性增生性病变，依其不同特征分别命名为：多结节状增生，结节状肝炎，结节状增生，再生性结节等。此后他又将在慢性肝炎、肝硬化基础上发生的结节性增生性病变统称为腺瘤样增生。WHO2则称为Adenomatoidhyperplasia。目前文献上亦有称AH为肝细胞假瘤3，不典型增生结节4，大增生结节5。二、病理学特点6AH呈圆形或椭圆形，可突出于肝表面，多为单发，亦可多发。直径明显大于周边的肝硬化结节，多在13cm左右，亦有大于4cm7。颜色与周边组织相同，质地不硬，甚至较周边硬化组织稍软。边界清楚，多无包膜，偶然可见不完整的假包膜。切面可呈灰白色、或黄绿色。镜下特点是：AH组织与周边
9、组织相比，细胞密度中等度的增加，嗜酸或嗜碱性染色稍增强，但无异型性。细胞体积稍变小，核/浆比例轻度增加，细胞核亦有轻度的大小不等。如AH结节内伴有不典型增生，则称为不典型增生性AHAAH不易与高分化肝癌鉴别。部分AH或AAH结节内可见有高分化的癌结节。值得一提的是，AH与肝细胞不典型增生是二个不同的概念，LCD是病理组织学的概念，并无占位或结节的含义8。三、AH与肝癌的关系AH作为肝癌的癌前病变，已为病理、临床及一些分子生物学研究所证实。AH发生于慢性肝炎尤其是硬化的肝脏，且常合并有肝癌。有道，在肝癌行肝切除的病例中，约20%合并有AH其中40%为AAH或内包癌结节的AH9。Takayama等
10、10曾对18个经组织学活检证实的AH进行了严密的临床随访，以AH体积倍增时间，以及影像学特征的改变为指标，了解其癌变情况。经650个月的观察，发现9个结节满足癌变的诊断标准，其中7个结节还经病理组织学进一步证实。AH的癌变率第一年为22%,第二年为50%第三年为80%AH的体积倍增时间为天。自1991年以来，曾碰到7例经手术证实的AH其中4例在慢性乙型肝炎、肝硬化随访过程中发现，2例为小肝癌切除术后随访中发现，另1例为肝癌合并AHo并且术前曾对其中2例AH进行影像学随访观察，分别在初次发现后2个月与2.5个月均出现影像学特点的一些改变，其中1例经病理证实已有癌变，另1例为AAH伴有脂肪变。有2
11、例AH经手术切除后，分别于术后半年与1年，肝内出现多发癌灶。上述结果均提示AH与肝癌的发生有密切的关系。此外，Terada等11应用免疫组织化学技术研究了增殖细胞核抗原在AH与小肝癌内的表达。结果表明，AAH的增殖活性大于AH内含癌灶AH的增殖活性则大于AAH而与小肝癌相近。提示了AHAAH内含癌灶AH小肝癌的发展过程，在这一发展过程中AH结节的体积亦随之增大9。还有学者应用原位分子杂交技术研究了HBsAg阳性且内含癌灶的AH结节细胞内HBVDN断的整合，发现AH结节内癌细胞所整合的HBVDN断与AH细胞完全相同。表明了AH结节内癌细胞的克隆起源是来自AH细胞，亦提示了AH可能是肝癌多中心起源
12、的病理学基础12,13。四、诊断AH的检出与诊断主要依靠影像学检查，需注重与小肝癌鉴别，但经常出现困难。B超检查：是发现AH的最主要手段。AH可呈低回声、等回声、高回声，边界清楚，甚至周边有晕环14，15。有研究发现，AH回声高低与其细胞脂肪变性的轻重有关，高回声提示细胞有明显的脂肪变性，且应注重癌变的可能16。术中超声可明显提高AH的检出率，是目前各种影像检查中最为敏感的检查方法17。彩色超声多普勒血流检查对AH与肝癌的鉴别有一定价值，有道79%勺小肝癌存在博动性传入的动脉性肿瘤血管和/或与门静脉分支相延续的恒定血流传出血管，而AH则无上述血管18。肝动脉注射C02微泡造影B超在小占位性病变
13、的鉴别上更有价值，AH呈小血管型，即在造影过程中，AH结节回声均明显低于周边肝组织，而90%小肝癌则为多血管型，其特点是在动脉期，其增强光点先出现在病灶四周，而后向中心渗入，在病灶中呈柳絮枝状19。CT:由于AH以门静脉供血为主，故平扫与增强CT的检出率均较低，有道仅为7%AH可呈低密度或等密度。CTA尤其是CTAP在AH与小肝癌的鉴别上有一定意义。因小肝癌在CTA上多被明显强化，而在CTAP上因其缺乏门静脉血供而被清楚显示。但AH无论在CTA与CTAP上多显示不清。碘油CT检查，AH多无碘油沉积，这与小肝癌有明显碘油沉积不同，有助于二者鉴别14,20丨。MRI:在AH与小肝癌的鉴别诊断上有较
14、高价值。AH在T1加权呈高信号，T2加权呈低信号。而小肝癌在T1加权可呈低、等、高信号，而在T2加权多呈略高信号，且有时可见周边低信号包膜。但需注重的是，T2加权则呈低或等信号并不能完全排除小肝癌。此外，AAH或AH结节伴有明显的脂肪变性或炎症反应，在T2加权亦可呈稍高信号8,21。动态观察AH在T2加权的信号改变，对了解AH有无癌变有重要意义。如AH由低信号变为稍高信号，贝U应注重癌变可能。血管造影：AH在肝动脉造影上一般无阳性所见，故诊断价值不大。假如AH有癌变，则有时可见异常血管染色，但敏感性低17,22。B超引导下穿刺活检：具有定性诊断价值，但需保证穿刺到的组织必须足够多，有时还需取周
15、边肝组织进行比较23,24。五、治疗由于AH属于肝细胞癌的癌前病变，有较高的癌变率，且术前尚难以与小肝癌鉴别，故对其治疗应持积极的态度。对于肝癌术中发现的AH,应争取与主病灶同时切除，但如肝功能条件不答应，或手术切除困难，则可行无水酒精注射或微波固化治疗。对于在慢性肝炎、肝硬化随访过程发现的AH,在治疗方法的选择上尚未取得一致意见。有人主张继续随访观察，待确认有癌变证据后再行治疗17,25。但认为，对这类病人的AH亦应积极处理。至少应行B超引导下无水酒精注射治疗，同时应穿刺活检进一步明确有无癌变。如发现有癌变或难以与小肝癌鉴别，则应争取手术切除或微波固化治疗。如肿瘤位置浅表，在有条件的医院则可考虑行腹腔镜下微波固化治疗。如病人一般状态与肝功能条件差，不能耐受手术，可反复行B超引导下无水酒精注射治疗。肝动脉栓塞化疗对AH无效。AH病人术后，一定要严密随访，尤需注重多中心性肝癌发生的可能性26。总之，AH作为肝癌的癌前病变已得到证实，并越来越引起重视，但尚有许多疑问有待进一步探讨，如AH的确切癌变率或自然发展过程，以及肝癌源于AH的确切比例等。临床上对AH与小肝癌的鉴别诊断尚存在困难，AH影像学检出的敏感性亦有待进一步提高，合理的治疗方法或程序还有待确立与完善。
