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1、注射用多西他赛的临床应用关键词：注射用多西他赛临床研究多西他赛是一种半合成的紫杉醇类。其作用机制是能够加快微管蛋白装配成微管的速率和延长微管的长度。总的作用是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏有丝分裂和细胞增殖。多西他赛对乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌，软组织肉瘤、头颈癌、卵巢癌和前列腺癌等有效。1 基本情况1.1 主要成分化学名称：2 R-2a ，4， 4a， 6 ，9（ R* ， S* ），11 ，12 ，12a ，12b - - （ 1，1-二甲基乙氧基）羰基 氨基 - - 羟基苯丙酸 12b- 乙酰氧 -12-苯甲酰氧 -2a，3， 4，4a， 5，
2、6， 9， 10，11， 12， 12a，12b-十二氢 -4， 6，11-三羟基 -4a， 8，13， 13-四甲基 -5-氧代 -7，11-亚甲基 -1H- 环癸五烯并 3， 4苯并 1， 2-b 氧杂丁环 -9-基 酯。1.2 化学结构2 临床应用2.1 单独用药2.1.1 用于乳腺癌法国 32 例 1 未经治疗晚期乳腺癌患者经过平均5 个疗程的治疗后， 5 例患者完全缓解 （ CR ），18 例部分缓解（ PR），总有效率（ CR + PR）为 72%。肝转移的总有效率异常高，达 82% ，而原发性肿瘤和淋巴结的总有效率较低，分别为50%和 44 %。加拿大和美国的临床观察亦获得类似的
3、结果，表明多西他赛对乳腺癌和卵巢癌的作用至少与紫杉醇相当。2.1.2 用于 NSCLC该药对转移性或复发性NSCLC疗效明显。在一项期临床试验中13 例患者 PR（ 33%），病情改善的中位时间为19 周。这一结果是令人感兴趣的，因为肺癌治疗的有效率一般为 15% 20%。在第 7 届世界肺癌会议上的报告也显示，多西他赛对晚期 NSCLC有高度活性和有效率。29 例 B 或期 NSCLC患者（以前未经化疗）接受多西他赛100mg ?m- 2 ， 每 3周 1 次， iv ，1h，有 11 例 PR（ 38%） 。而单一化疗一般的有效率为 10%20%。在另一项研究中， 20 例可评价患者在用泼
4、尼松预治疗后接受多西他赛 75mg?m- 2，有 5 例（ 25%）PR。当加用泼尼松时某些不良反应可减少， 研究人员认为推荐的治疗方案应当是多西他赛100mg?m-2加皮质甾体激素作为预治疗。另有研究显示【2】：单药多西他赛治疗晚期乳癌有效率21.7%， 2 例初治均获得PR；单药治疗非小细胞肺癌有效率6.1%。其中初治患者有效率8.3% ，复治有效率4.8% ，显示单药有效。白细胞、中性粒细胞下降和脱发是单药治疗组最多见的不良反应，但发生率低，患者耐受性较好。联合治疗方案试验组和对照组非小细胞肺癌有效率为23.8%和28.6%（ P=0.529 8）；其中对初治非小细胞肺癌有效率为31.3
5、%和 36.4%（ P=0.953 4），均无统计学差异。2.1.3 用于胰腺癌在 24 例晚期转移性胰腺癌患者的II 期研究中， 有 5 例PR（ 28%） ，另 2 例接受放疗加多西他赛的患者治疗结束后仍存活 10 和 12 个月。在对照试验中，多西他赛用于上述适应证可与氟尿嘧啶或顺铂相媲美。ASCO会议认为多西他赛对胰腺癌可能成为一线治疗药。在II 期临床试验的23 例可评价病例中，17 例扩散，6 例为原发部位。在17 例扩散病例中，5 例PR并维持1 5个月。2.1.4 用于软组织肉瘤目前单独使用治疗软组织肉瘤有效的药物只有3 种，即多柔比星、异环磷酰胺和达卡巴嗪。来自欧洲癌症研究和
6、治疗组织（ E2ORTC ） 软组织和骨肉瘤小组的研究人员提出，多西他赛可作为转移性软组织肉瘤的一线治疗药。29 例患者每 3 周 iv 多西他赛 100mg?m- 2， 5 例 PR。研究人员指出，对此类患者其效果与多柔比星或异环磷酰胺相似。第 5 次国际抗癌化学疗法会议报告了多西他赛在软组织肉瘤方面的临床资料。在欧洲进行的多西他赛用于软组织肉瘤的 II 期临床中，共有29 例可评价的患者，PR17%， 31%的患者病情得到稳定。缓解的中位时间为5 个月。该结果与其他药物所得结果类似。2.1. 5 用于头颈癌在美国和欧洲进行了用于头颈癌的2 项期临床研究，总共有57 例可评价患者，有效率为3
7、5%（CR为7%， PR为 28% ）。在欧洲的研究中，缓解中位时间为6. 5个月；在美国的研究中，CR的平均中位时间为6.75 个月（PR为4.45个月）。据 Verweij 报道，与其他单个药物对头颈癌治疗的结果相比较，上述疗效是较好的，其他单个药物典型的缓解率为 10% 20% 。2.1.6 用于胃癌多西他赛在欧洲用于胃癌的II 期临床研究结果显示，33例可评价的患者中，PR为24%（缓解的中位时间为7. 5个月），11例病情稳定（中位时间为4 个月）， 14例患者病情进展。2.1.7 用于卵巢癌多西他赛对卵巢癌的治疗可能起重要作用。340 例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者，接受1
8、00mg?m-2多西他赛，每 3 周 1 次， iv ，1h。在 315 例可评价病例中，总有效率 30%。另外一项研究表明【3】： 20 世纪 90 年代以来，卵巢癌的化疗方案有了很大进展，紫杉醇联合卡铂成为卵巢癌化疗的标准一线方案。但目前卵巢癌特别是晚期上皮性卵巢癌的治疗效果仍不令人满意，化疗耐药仍然是一个影响预后的主要因素。近几年，多个临床研究证明，多西他赛作为半合成的紫杉类化合物，治疗铂类耐药的卵巢癌具有较好的效果，对使用紫杉醇耐药的卵巢癌患者使用多西他赛治疗仍然有效。2.2 联合用药2.2.1 与顺铂联用治疗NSCLCCole等联合使用多西他赛与顺铂治疗25 例未进行过化疗的晚期NS
9、CLC患者，每3 周患者接受1h， iv多西他赛75mg?m- 2，及在 d1， d22 及以后每 6 周接受 30min ， iv75或 100mg?m- 2 顺铂。所有的患者都用止吐剂及地塞米松。在 24 例可评估患者中12 例有明显的效果，有效率为50% ，中位存活期11 个月。 Chevalier 等报道， 24 例可评估的NSCLC患者于第 2 个联合用药的II期试验中见到6 例 PR（25%），持续 1531 个月，中位缓解期为7 个月。2.2.2 与粒细胞集落刺激因子（G2CSF）联用治疗NSCLC23 例患者每 3 周 iv 100mg?m- 2 多西他赛， 每个周期的 d4d
10、10，加用 G2CSF30mg?d- 1，G2CSF 主要用于预防中性粒细胞减少，该治疗耐受性良好，有5例 PR（ 21.7% ）。2.2.3 与多柔比星联用治疗乳腺癌在一项有 35 例患者的 I 期临床研究中， 有效率最高的联合用药方案是多柔比星 50mg?m-2 联用多西他赛 60mg?m-2 或 75mg?m-2。在此剂量下， 14 例可评价患者中有 11 例 PR， 1 例 CR，另 2 例病情稳定。对晚期乳腺癌，多西他赛与多柔比星合用作一线治疗时所得的肿瘤反应率接近90%。患者静注多柔比星5060mg?m-2，1h 后静注多西他赛60 75mg?m-2，持续时间 1h。Dieras
11、指出，合并用药的不良反应是可以控制的，70% 90%的患者出现级中性粒细胞减少症，不到15%的患者观察到发热，但记录的感染病例只有2 例。 Chan等的期研究中也将多西他赛与多柔比星联用作为一线药治疗转移性乳腺癌。36 例患者中 28 例可评估， 5 例（ 18%）CR，18 例（ 64%）PR，总有效率 82%。治疗开始后5 个月，所有可评估的患者都无病情恶化，也没有心脏毒性的临床征兆。2.3 安全性与不良反应在24 项涉及912 例应用多西他赛的（其中837 例的剂量为100mg?m- 2 ）期临床试验中，7 项（283例）为乳癌试验，6项（ 268例）为NSCLC试验，11 项（ 361例）为其他类型的肿瘤试验，每个患者平均接受4 个疗程， 总计有12例乳癌（ 4.2%）患者和 9 例（ 3.4% ）肺癌患者死亡，其他类型肿瘤患者的致死率在 1% 3%之间。导致治疗停止的不良反应有体液潴留（ 6.6%），皮肤毒性如潮红、瘙痒和皮疹（ 2.3% ），严重虚弱（ 0.8%）和麻痹（ 0.7%）。血液学毒性包括白细胞减少症（ 75%），中性粒细胞减少症（ 91.5%） 和热性中性粒细胞减少症（ 22.2%） 的发生率最高。 15.4% 的患者需住院，因脓毒症
