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1、2014年NSCLC指南更新解读美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球 肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。目前2014年NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南已经更新到第三版（2014.V3），较2013年指南更新内 容更广泛，通过这些更新也看到NSCLC的个体化治疗更加趋于规范和完善。现邀请了解放军307医院刘晓晴教授和郭万峰副主任医师、北京大学肿瘤医院陈克能教授、朱广迎教授和 于会明副主任医师分别就NSCLC指南中综合诊断和内科治疗、外科治疗及放射治疗部分的主要更新点进行 解析。一、诊断、随访更新及表述改变分子诊断2014年NC
2、CN指南更强调分子诊断。建议用足够的组织进行分子亚型分类，如可能，必要时考虑重复活检。 对于较少的组织样本，尤其是晚期NSCLC，免疫组化（IHC）检测应让位于分子诊断。多数情况下，检测一 个鳞癌标志物（p63）和一个腺癌标志物甲状腺转录因子1 （TTF-1）即足够。对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐。对ALK重排的人群特点删去了 “倾向存在于 年轻和晚期NSCLC患者中”，检测也不仅局限于肺腺癌。建议表皮生长因子受体（EGFR） 土ALK作为NSCLC 多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者（图1）。 对EGFR突变和A
3、LK重排阴性患者，可考虑行其它突变检测。作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719 突变。TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如 MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。转樓性NgCLC:皿r 行分于遂需确定能_更考虑莖境戒姻咨询錄合姑息性港疗组织学亚型+大细胞慝+未分类NSCLCEGFR突亜栓测 【1类ALK 测蛍） EGFR土应LK柞 角名萌查新一程 测序檢測却分考恚EGFR完亚 和処1EGFRALKff 为冬車或新一代
4、 测序卷测部为EGFR敏感 突变阳性战感EGFR 突变或ALK 阴拄或未迎ffl1林性NSCLC鯛衽M 劉釀瞰晌述：啦上红規村总治暨艇内瑕 鼻耳敬蝌犠禅明卄均対2A農图1转移性NSCLC组织学亚型的确定随访大于10mm非实性或部分实性结节，低剂量CT随访36个月后，考虑外科切除的条件除大小增加外，补充了“实性成分增多”的内容。针对肺多发病变，对可观察的有症状低危者补充说明为“生长慢的亚实性小结节”；考虑治疗的高危者补 充说明为“亚实性结节生长加速或实性成分增加或脱氧葡萄糖（FDG）摄取增加”。无临床及影像表现的I IV期NSCLC患者，通过病史和查体以及胸部CT （增强或平扫）每612个月监测
5、2年，继以病史查体和胸 部CT平扫每年监测，该推荐由2B改为2A类。表述改变支持治疗（supportive care）”表述改为“综合姑息性治疗（integrate palliative care）”。T4扩 展N01肺上沟瘤“边界性可切除的（marginally resectable）改为可能切除的（possiblyresectable） ”。二、内科治疗靶向治疗2014年NCCN指南内科治疗更强调了分子靶向治疗药物的应用。指南对携带遗传学改变（驱动事件）患 者的靶向药物进行了总结（表1）。对ALK阳性患者的治疗流程细化，尤其对进展后的治疗也作了分类推 荐。这充分显示了分子标志物指导下的个体
6、化治疗是肺癌的治疗方向。表3師癌中遗塩学改变歴其相应的耙向药物指面NSEL-H剖分（新韬）遗椿导改变t驰前専枠）针茁肺瘩骡动宅骨的活性靶向药物尼浴替比、吉非特是、阿法督尼排愛皮生E冈子植体丑HEH刀靈或1帕卜克蛮 cn)urafeniihdabriilt:iiih址叩孑增皓丹1基固紬合克唾督屯KET基囲紬停表1肺癌中遗传学改变及其相应的靶向药物一线治疗对肺腺癌、大细胞癌或未分类NSCLC中EGFR敏感突变阳性患者，一线化疗前若发现EGFR基因突变，指 南增加了阿法替尼的1类推荐。若在一线化疗过程中发现EGFR突变，治疗修改为“中断或完成既定的化疗 方案，开始或增加厄洛替尼或阿法替尼治疗（2B类
7、）”（图2）。指南补充“对EGFR突变阴性或未知的患 者，厄洛替尼不应作为一线治疗。”病藍有症我_的进展立病变含钳两药土贝 全身塞r 珠单抗土胆发病变浴劃Ei无症引堆统应用卮洛蒔.的进展尼遵岡袪蒔尼圏2 EGFR敏感窝蛮阳性的北縈殛隶分袁NSCLC-護湘二袋谕疔（指lfiNSCL-17部劳） 隹；以上泌舟羊対見衲直盖再蜒斟廉曲硼亦2A赛jWieciSc图2 EGFR敏感突变阳性的非鳞或未分类NSCLC 线和二线治疗二线治疗对于腺癌、大细胞癌，未分类的NSCLC中EGFR敏感突变的患者，根据LUX-Lungl研究结果，指南对无 症状进展、有症状的孤立或多发脑转移、全身孤立性的病变进展，均增加了阿
8、法替尼二线治疗的选择（图 2）。根据CALGB30406研究，癌性脑膜炎可予厄洛替尼。如发生全身多发转移，可予含铂两药方案土贝伐 珠单抗土厄洛替尼。对功能状态评分（PS） 02分EGFR突变和ALK阴性或状态未知的NSCLC患者，二线治 疗增加了吉西他滨的选择。三线治疗对PS02分的NSCLC患者，如未应用过吉西他滨，三线治疗增加了该药选择。指南补充说明“若患者一 线和二线未应用过厄洛替尼或克唑替尼及如下药物，则多西他赛、培美曲塞（对非鳞NSCLC）、吉西他滨 作为2B类推荐。”维持治疗新指南弱化了对维持治疗的推荐，删去了“持续当前方案直到疾病进展”的选择。对EGFR和ALK阴性或 未知的NS
9、CLC患者，吉西他滨原药维持从2A类变为2B类推荐。非鳞NSCLC中培美曲塞或厄洛替尼的换药 维持、鳞癌中多西他赛或厄洛替尼的换药维持也从2A类变为2B类推荐。三、外科手术及辅助治疗VATS地位的演变电视辅助胸腔镜外科手术（VATS）的雏形可追溯到1912年，但胸腔镜下解剖性肺叶切除的成功仅是1992 年的事情，迄今不过20年的时间。在短短的20年期间，VATS不仅在技术上日臻成熟，广泛应用，更重要 的是大量的证据从肿瘤学层面证实了 VATS治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效不亚于开放的肺切除术， 甚至更好。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南于2006版首次将VATS收录其中，指出“只要
10、不违反肿瘤治疗标准 和胸部手术切除原则，VATS或许可以作为可切除肺癌的可行的手术选择之一”。从中可以看出其语气的缓 和与犹豫。因为，虽然有研究表明VATS比开放手术有一些优势，比如，引起的术后急性和慢性胸痛较轻， 住院时间较短，术后并发症和死亡率较低，术中出血或局部区域复发的风险较小。另外，VATS还可以使老 年及高危患者出院后的自理能力恢复较快，但当时仍有许多不同的声音与争论。随着越来越多有利于VATS的循证医学证据的出现，同时发现VATS术后患者更容易接受并完成足量全程 辅助化疗，2010版指南修订为“如患者无解剖学和手术方面禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术 切除原则，VATS治
11、疗NSCLC是一个合理的、可接受的术式”。当年的早期NSCLC治疗仍是以开放手术为主。2014版指南进一步更新为“如患者无解剖学和手术方面的禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手 术切除原则，强烈推荐对早期NSCLC施行VATS或其它微创肺切除术”。不难看出，由于VATS技术的进步、 应用以及循证医学证据的增加，VATS已经成为治疗早期NSCLC的主流术式，同时也不难理解开放手术的地 位将会进一步下降。术后辅助治疗对I BIIA期手术切缘阴性（R0）、有高危因素（肿瘤低分化、100px、脏层胸膜受侵和不完全的淋 巴结采样）的NSCLC患者，辅助化疗的证据级别由2B类改为2A类IIIIIA期手术
12、切缘阳性患者，R1 （显 微镜下切缘阳性）与R2 （肉眼肿瘤切缘阳性）的辅助治疗原在脚注中说明，现指南在流程图中专门区分开 来。II期R1患者推荐再切除+化疗或（序贯或同步）放化疗，R2患者推荐再切除+化疗或同步放化疗。 IIIA期R0患者明确辅助化疗为1类推荐，其中N2患者推荐序贯放化疗；R1患者推荐序贯或同步放化疗； R2患者推荐同步放化疗（图3）。II (TlabT2aN1)II fl(T3N0或TZblMH化疔灯类_|再切議土比症函直化庁（序協 迩同出）切红阳性阳即化疗口类或对M2电者序贯3 I -BLK3NSCLC的术后辅助漕疗指面NSCL-Z韶分 洼：以上虹議桁示为更将内客 推荐S
13、S.斛席标阴卄時的2人羅图3 I IIIA期NSCLC的术后辅助治疗四、放射治疗是否预防照射RTOG9311试验进行了 NSCLC放疗靶区的研究，证明不做预防照射并未降低疗效，野外复发率略高，只 对阳性病灶进行照射有助于提高照射剂量，降低毒性，进而提高远期生存率，诱导化疗能在一定程度上缩 小肿瘤体积，为剂量提升创造条件。早期NSCLC放疗 对于I期NSCLC，根治性手术土辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版指南并未作过多改动，主要更新点有 以下几方面：手术是I A期NSCLC首选治疗方法，因医学原因不能手术或拒绝手术者，可行根治性放疗，包括立体定 向放疗（SABRT），建议生物剂量大于lOOGy。
14、对于IB或II期因医学原因不能手术治疗患者，治疗推荐中增加了淋巴结状态，NO者推荐接受根治性放 疗包括SABRT，对于其中高危患者接着进行辅助化疗（2B类）；N1患者推荐接受根治性化放疗（图4）。 临床试验结果已证实，对于不能手术的早期NSCLC患者，放化疗比单纯放疗更优，同期放化疗比序贯放化疗更优。I倆（周图门訪NO肺功fit支吒誓確t首选术中 细隔丼巴结疚瑾评估也因PET-CT扫福纵陽淋BSI-J铁据ID期蟄理流程1*期隨鬧T2aWI 期冲TtabT2aWO)II 期 lab-T2abN1 T2bN0叽期T3N纵霧淋出结病理评估（2B）尹ET-UT扫捉瞞谜曲振感世【MRW对！点il期患者艸
15、阳爻织阳丼巴结-】纵隔学巴结+】可手木趾+纵隔莘巴 站切煤或全身 浦巴结坯抹本：I惓据苇助洽疗逋痒圈斗I -II NSCLC的初始治疗t指南NSCL-2） 注：且上红尝标示为更新内客妙荐蜗.费皱棕刪外甜为2A観图4 111期NSCLC的初始治疗局部进展期及晚期NSCLC放疗III期不能手术患者的标准治疗为根治性同期放化疗，RT0G0617研究在464例III期NSCLC患者中，比较了标 准剂量（60Gy ）放疗和高剂量（74Gy ）放疗，患者还接受紫杉醇和卡铂化疗，结果显示标准剂量放疗能更 好地控制肿瘤的发展和扩散，甚至能改善总体生存，高剂量组患者死亡风险增高56%，肿瘤局部发展的风 险增高37%。高剂量组结果较差的可能原因是增加了对心脏的辐射或引起尚未报告的中毒反应。两种剂量 放疗报告的副反应比例接近，但高剂量组患者食管炎发生率更高（21%对7%）。这项研究证实III期NSCLC同期放化疗的放射标准剂量仍然是60Gy。一项荟萃分析证实了超分割放疗方案能 提高生存，而一
