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1、注射用盐酸表柔比星说明书【药品名称】通用名称: 注射用盐酸表柔比星（速溶）商品名称：法玛新英文名称: Epirubicin Hydrochloride for Injection （Rapid Dissolution）汉语拼音: Zhusheyong Yansuan Biaoroubixing(Surong)【成份】化学名称：（7S：9S）9羟乙酰基4甲氧基7,8,9,10四氢6,7,9,11四羟基7O(2,3,6三去氧3氨基L阿拉伯吡喃糖基)5,12萘二酮盐酸盐化学结构式：分子式： C27H29NO11 HCl分子量：579.98CAS No.：56390-09-1辅料名称：乳糖、对羟基苯甲
2、酸甲酯【性状】本品为鲜红色或橙红色的疏松块状物，有引湿性。【适应症】治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。【规格】10mg【用法用量】常规剂量：表柔比星单独用药时，成人剂量为按体表面积一次60120mgm2，当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为100120mgm2静脉注射，每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续2-3天分次给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。优化剂量：高剂量可用于治疗肺癌和乳腺
3、癌。单独用药时，成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达135mgm2，在每疗程的第1天一次给药或在每疗程的第1、2、3天分次给药，3-4周一次。联合化疗时，推荐起始剂量按体表面积最高可达120mgm2，在每疗程的第1天给药，3-4周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。膀胱内给药：表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间，患者应时常变换体位，以保证膀胱粘膜能最大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释，应告知患者灌注前12小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。浅表性膀胱癌，表柔比星50mg溶于25至50mL生理盐水中，每周一次，灌注
4、8次。对于有局部毒性（化学性膀胱炎）的病例，可将每次剂量减少至30mg，患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。【不良反应】1. 与多柔比星相似， 但程度较低， 尤其是心脏毒性和骨髓抑制毒性；2.其它不良反应有：脱发，6090的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎，用药的第510 天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、荨麻疹、色素沉着、关节疼痛。【禁忌】1.禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的患者；2.已用过大剂量蒽环类药物（如多柔比星或柔红霉素）的患者禁
5、用；3.近期或既往有心脏受损病史的患者禁用。4.禁用于血尿患者膀胱内灌注。【注意事项】1. 关于心脏毒性（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。动物实验和短期人体试验表明，表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明，表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。在表柔比星治疗期间仍应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）；（2）对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者，表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加；（3）在确定表柔比星最大蓄积剂量时，与任何具有潜在心脏毒性药物联合用药时应慎重；（4）在
6、每个疗程前后都应进行心电图检查。蒽环类，尤其是多柔比星所引起的心肌病，在心电图上表现为QRS 波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVET），以及射血分数减低。对接受表柔比星治疗的患者，心电监护是非常重要的，可以通过无创伤性的技术如心电图、超声心动图来评估心脏功能。如有必要，可通过放射性核素血管造影术测量射血分数。（5） 当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2 时进展性充血性心力衰竭（CHF）的发生率明显增高，超过该累积剂量的使用需要非常小心。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2 时有引起原发性心肌病的风险，超过该累积剂量的使用需要非常小心。发生心脏毒性的风险因素包括活
7、动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗，之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的检测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。曲妥珠单抗的半衰期约为28.5 天并且在血循环中可以持续至24 周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的24 周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环
8、类抗生素，须仔细监测心功能。2. 关于肝肾功能影响（1）由于表柔比星经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量，以免蓄积中毒。中度肝功能受损者（胆红素1.43mg/100ml 或BSP 滞留量915），药量应减少50。重度肝功能受损者（胆红素大于3mg/100ml 或BSP 滞留量大于15）药量应减少75；（2）中度肾功能受损患者无需减少剂量，因为仅少量的药物经肾脏排出。表柔比星和其它细胞毒药物一样，因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症。应检查血尿酸水平，通过药物控制此现象的发生；另外，在用药12 天内可出现尿液红染；3. 关于骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少，应定期进行血液学监测。4. 关于给药说
9、明（1）静脉给药，用注射用生理盐水或者注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml；（2）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用盐水冲洗；（3）表柔比星注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；（4）不可肌肉注射和鞘内注射。5. 继发性白血病有报道使用蒽环类药物（包括表柔比星）的患者出现了继发性白血病,可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA 结构的抗癌药合用时；或患者既往多次使用细胞毒药物治疗
10、；或蒽环类治疗剂量有所提升时。此类白血病的潜伏期一般为13 年。6. 对生殖系统的影响表柔比星能破坏精子染色体，正在接受表柔比星治疗的男性患者应采取有效的避孕方法。表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。7. 免疫抑制效应/增加对感染易感性对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。【孕妇及哺乳期妇女用药】尚无定论性资料说明表柔比星对人的生育力是否有不利影响，以及对胎儿是否有致畸作用或其它有害影响。但有实验资料提示表柔比星与大多
11、数抗肿瘤药物和免疫抑制剂类似，在特定试验条件下，在动物身上表现出致突变性和致癌性。可以降低胎儿的成活率。因此在妊娠期间不主张使用本品，哺乳期妇女禁用。【儿童用药】儿童用药无特殊要求。【老年用药】老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。【药物相互作用】1.表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用，但表柔比星用量应减低。联合用药时，不得在同一注射器内使用。2.表柔比星不可与肝素混合注射，因为二者化学性质不配伍，在一定浓度时会发生沉淀反应。3表柔比星主要在肝脏代谢，伴随治疗中任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。4在表柔比星给药前使用紫杉醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药
12、浓度升高，其中代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时，先给表柔比星则对其药代动力学没有影响。【药物过量】本品总限量为按体表面积550800mg/m2。9411 名使用表柔比星治疗的患者,其中大部分为实体瘤晚期患者，当累积剂量达到550mg/m2 时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为0.9%;当累积剂量达到700mg/m2 时临床上出现充血性心力衰竭的患者约为1.6%;当累积剂量达到900mg/m2 时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为3.3%。使用表柔比星辅助治疗乳腺癌，临床试验中最大累积剂量为720 mg/m2。【临床试验】早期乳腺癌患者的辅助治疗
13、两项随机、开放、多中心临床研究评估了表柔比星100120 mg/m2 联合环磷酰胺与氟脲嘧啶，辅助治疗腋下淋巴阳性不伴远处转移的乳腺癌患者( II 或 III期)。MA-5研究对表柔比星每个疗程120 mg/m2联合环磷酰胺与氟脲嘧啶(CEF-120)方案进行了评估，该研究将伴有1个或以上淋巴结转移的绝经前和围绝经期女性患者随机分为含有表柔比星的CEF-120组或CMF组。GFEA-05研究则评估了表柔比星每个疗程100 mg/m2联合氟脲嘧啶与环磷酰胺(FEC-100方案)，将绝经前和绝经后女性患者随机分为FEC-100组或较低剂量的FEC-50组。GFEA-05研究入组患者要求伴有4个或以
14、上淋巴结阳性，或，如果阳性淋巴结为1-3个，则要求患者雌激素和孕酮受体为阴性，而且肿瘤组织学为3级或2级。这两项研究共入选1281名妇女，肿瘤组织学4级的患者均未入选。表1列出各治疗方案，试验的主要终点指标为无复发生存时间（包括发生局部或区域复发、远处转移或疾病相关性死亡的时间）。最后一次随访时记录是否发生对侧乳腺癌、患第二种原发性肿瘤或非乳腺癌导致的死亡。表1. 早期乳腺癌患者III期临床研究治疗方案1 对于乳腺肿瘤切除术的患者，在化疗完成后继续给予放疗。2 化疗期间曾用磺胺及喹诺酮预防性抗生素治疗。3 化疗后全部患者均接受了乳腺放疗。MA-5研究中，患者中位年龄45岁，肿瘤淋巴结转移1-3
15、个占60%，4个或以上占40%。GFEA-05研究中，中位年龄51岁，近半数为绝经后患者，肿瘤淋巴结转移1-3个占17%，4个或以上占80%。每项研究两组的人口统计学及肿瘤特征均相近。两项研究的疗效学指标为意向性治疗（ITT）患者的无复发生存时间(RFS)及总体生存期(OS)，采用Kaplan-Meier方法分析。随访5年时进行了首次分析，结果见表2及下文，随访10年的分析结果列于表2。MA-5研究中，含有表柔比星的联合治疗方案(CEF-120)无复发生存率显著高于CMF方案（5年无复发生存率分别为62%和53%，logrank 分层分析 p=0.013），5年复发风险降低24%。表柔比星为主
16、联合治疗方案(CEF-120) 的总体生存率也高于CMF（5年总生存率分别为77%和70%，logrank 分层分析 p= 0.043; logrank未分层分析 p=0.13）。5年的死亡风险降低29%。在GFEA-05研究，高剂量表柔比星治疗 (FEC-100) 患者5年无复发生存率和总体生存率均显著高于低剂量组(FEC-50)，两组5年无复发生存率分别为65% 和 52%（logrank 检验p=0.007），总体生存率分别为76% 和65%（logrank 检验 p=0.007），5年的复发风险降低32%，死亡风险降低31%。MA-5和GFEA-05 10年随访（中位随访时间分别为8.8年和8.
