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1、抗癌药物作用机理及作用靶点 一、常见抗癌药物总作用机理函等微管二、常见抗癌药物作用机理1.氮芥氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。为双 氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物。【药理作用】本品进入体内后，通过分子内成环作用，形 成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与 多种有机物质的亲核基团（如蛋白质的羧基、氨基、筑基、核 酸的氨基和羟基、磷酸根）结合，进行烷基化作用。氮芥最重要的反应是 与鸟嘌吟第7位氮共价 结合，产生DNA的双链内的交叉联 结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。G1期及M期 细 胞对氮芥的细胞毒作用最为敏感，由G1期进入S期延迟。【适应症】主要用于
2、恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔 积液。目前已很少用于其他 肿瘤，对急性白血病无效。与 长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ )及泼尼松(PDN)合用治疗霍 奇金病有较高的疗效，对卵巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、 鼻咽癌(半身化疗 法)等也有一定疗效;腔内注射用以控制癌 性胸腹水有较好疗效;对由于恶性淋巴瘤等压迫 呼吸道和上 腔静脉压迫综合征引起的严重症状，可使之迅速缓解。2.环磷酰胺环磷酰胺为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物，是临床常 用的烷化剂类免疫剂。【药理作用】该品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在 肝脏中经微粒体功能氧化酶转 化成醛磷酰胺，而醛酰胺不 稳定，在肿瘤细胞内分解
3、成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对 肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药 物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大， 它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最 明显。【适应症】该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内 后，在肝微粒体酶催化下分解 释出烷化作用很强的氯乙基 磷酰胺（或称磷酰胺氮芥），而对肿瘤细胞产生细胞毒作用， 此外本品还具有显著免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白 血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支 气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿 童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。3.塞替派本品为2
4、0世纪50年代初期合成的抗肿瘤药，是乙烯亚胺 类烷化剂的代表。【药理作用】塞替派为细胞周期非特异性药物，在生理条 件下，形成不稳定的亚乙基亚 胺基，具有较强的细胞毒作 用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发 生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能，改变DNA的功能，故也可引起 突变。体外试验显示 可引起染色体畸变，在小鼠的研究中 可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。近年来证 明 本品对垂体促卵泡激素含量有影响。【适应症】本品对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、消化道肿瘤、 肺癌及癌性胸腹水均有较好 疗效。1、卵巢癌:适用于卵巢癌 非根治术后、腹腔播散伴有腹水、小骨分转移、肺转移伴 有
5、胸水等，有效率可达40%。2、乳腺癌:适用于非根治术后，皮肤转移、 肺转移伴胸水及 根治性手术辅助治疗，有效率为60%。3、 膀胱癌:对膀胱癌晚期或手术后患者，可以此进 行膀胱灌注。4、其他肿瘤:胃肠道腺癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、恶性黑色素瘤、胰 腺癌、肺癌、甲状腺癌等。4卡莫司汀卡莫司汀属于亚硝脲类代表药。【药理作用】本品及其代谢物可通过烷化作用与核酸交链， 亦有可能因改变蛋白而产生 抗癌作用。在体内能与DNA聚 合酶作用，对增殖期细胞各期都有作用，对兔子及小鼠有致 畸性。【适应证】因能够通过血脑屏障，故对脑瘤（恶性胶质细胞 瘤、脑干胶质瘤、成神经管 细胞瘤、星形胶质细胞瘤、室 管膜瘤）、脑
6、转移瘤和脑膜白血病有效，对恶性淋巴瘤、多发 性骨髓瘤， 与其它药物合用对恶性黑色素瘤有效。5. 白消安片本药为三甲基磺酸酯类代表药。【药理作用】属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞 周期非特异性药物。进入人体 内磺酸酯基团的环状结构打 开，通过与细胞的DNA内鸟嘌吟起烷化作用而破坏DNA的 结构与功能。本品的细胞毒作用几乎完全表现在对造血功能的抑制，主要表 现在对粒细胞生成 的明显抑制作用。其次是血小板和红细 胞的抑制，对淋巴细胞的抑制很弱。【适应证】主要适用于慢性粒细胞白血病的慢性期，对缺 乏费城染色体Phi病人效果不佳。也可用于治疗原发性血 小板增多症，真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾
7、病。6. 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种 肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜 上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。体内转化为5-氟脱 氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。对 RNA的合成也有一定抑制作用。【药理作用】本品在体外有较强的细胞毒作用，在体内对 多种移植性肿瘤有明显的抗肿 瘤作用。在体内经酶转变为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活动中心形成共价结合 ，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致 DNA的生物合成受阻；此外，它还可变成三磷酸氟尿嘧啶核 苷，以伪代谢物形式掺入RNA中，从而干扰R
8、NA的正常 生理功能，影响蛋白质的生物合成。近年来研究发现，本品的活性代谢物 5-氟尿嘧啶 脱氧核苷及甲撑基四氢叶酸可与胸腺嘧啶核苷 合成酶形成三联复合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性 发挥，从而抑制DNA的合成。本品对增殖细胞有明显杀灭作用，对S期 细胞特 别明显，但它同时又可延缓G1期细胞向S期移行， 因而出现自限现象。【适应证】较广谱。消化系癌（胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺 癌、食管癌等）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、 恶性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌。7.顺铂【药理作用】本品为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要 作用靶点为DNA，作用于DNA链间及链内交链，形成 DDP
9、-DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋 白结合。属周期非特异性药。【适应证】为治疗多种实体瘤的一线用药。与VP-16联合（EP方案）为治疗SCLC或NSCLC 一线方案，联合MMC、 IFO（IMP方案），或NVB等方案为目前治疗NSCLC常 用方 案，以DDP为主的联合化疗亦为晚期卵巢癌、骨肉瘤及神经母细胞瘤的主要治 疗方案，与ADM、CTX等联用对多部位鳞状上皮癌、移行 细胞癌有效，如头颈部、宫颈、食管及泌 尿系肿瘤等。“PVB”（DDP、VLB、BLM）可治疗大部分IV期非精原细胞睾丸癌，缓解率 50%80%。此外，本品为放疗增敏剂，目前国外广泛用于IV 期不能手术的NSCL
10、C的局部放疗，可提高疗效及改善生存 期。8.卡铂【药理作用】本品为周期非特异性抗癌药，直接作用于 DNA，主要与细胞DNA的链 间及链内交联，破坏DNA而 抑制肿瘤的生长。【适应证】主要用于卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、 头颈部鳞癌、食管癌、精原 细胞瘤、膀胱癌、间皮瘤等。9.奥沙利铂【药理作用】本品出现铂类化合物的一般毒性反应。出现 种属特异的心脏毒性。本品未 出现顺铂的肾脏毒性，亦无 卡铂的骨髓毒性。本品属于新的铂类衍生物，本品通过产生 烷化结合物作用于DNA,形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及 复制。本品与DNA结 合迅速，最多需15分钟，而顺铂与 DNA的结合分为两个时相，
11、其中包括一个48小时后的 延 迟相。在人体内给药一小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。复 制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋 白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的 细胞系，本品治 疗有效。【适应证】用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的 患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。10.卡培他滨【药理作用】正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5- 氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸(FdUMP)和5-氟尿苷三磷酸 (FUTP)。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首 先，FdUMP及叶酸协同因子N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶(TS)结合 形成共价结合的三重复合物。
12、这种结合抑制2 -脱氧尿嘧 啶核苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸 必需的前体， 而后者是DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制 细 胞分裂。其次，在RNA合成过程中核转录酶可能会在尿 苷三磷酸(UTP)的部位错误地编 入FUTPo这种代谢错误将 会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成。【适应证】主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，及紫杉醇和蒽环 类化疗方案治疗无效的晚期 原发性或转移性乳腺癌的进一 步治疗。适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治 疗，适用于结肠癌辅助化疗，适用于结肠直肠癌的化疗、乳腺癌单药化疗 或者联合化疗。11. 雷替曲塞【药理作用】新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂
13、，能在细胞 内潴留，长时间发挥作用，它 对结肠直肠癌细胞系的抑制 作用强于5-氟尿嘧啶。药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系 统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷 酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。【适应证】临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。12. 阿糖胞苷【药理作用】本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗 代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。 阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸 及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制 二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚 合及合成。本品为细胞周期特
14、异性药物，对处于S增殖 期 细胞的作用最为敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。【适应证】适用于急性白血病的诱导缓解期及维持巩固期。 对急性非淋巴细胞性白血病 效果较好，对慢性粒细胞白血 病的急变期，恶性淋巴瘤。13. 吉西他滨【药理作用】本品是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代 谢物抗癌药，是去氧胞苷的水 溶性类似物，对核糖核苷酸 还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA 合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。【适应证】用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌，用于抗天花病毒处临床前。14. 培美曲塞【药理作用】抗叶酸代谢药物，它通过干扰细胞复制过
15、程中 叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验可以抑制胸苷 酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶 等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌吟核苷的生物合成。【适应证】联合顺铂用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。15.羟基脲【药理作用】周期特异性药物，选择性杀灭S期细胞。本 品是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱 氧核苷酸，干扰嘌吟及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍 DNA合成，对RNA及蛋白质合成无阻断作用。【适应证】要用于慢性粒细胞性白血病，转移性黑色素瘤， 可作为同步化药物提高肿瘤对放化疗的敏感性。16. 6-巯嘌吟【药理作用】6-MP的化学结构与次黄嘌吟相似，唯
16、一不同 的是分子中6位C上由巯基取代了羟基。6-MP通过竞争 性抑制次黄嘌吟-鸟嘌吟磷酸核糖转移酶，使PRPP分子中的 磷酸核糖不能向鸟嘌吟及次黄嘌吟转移，阻断嘌吟核苷酸的补救合成途 径。6-MP可在体内经磷酸核糖化而生成6-MP核苷酸，并 以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应。由于 6-MP核苷酸结构与IMP相似，还可以反馈抑制PRPP酰胺转移酶而干扰磷酸核 糖胺的形 成，从而阻断嘌吟核苷酸的从头合成。【适应证】急性白血病、绒毛膜癌和恶性葡萄胎有效。17. 阿霉素(ADM)【药理作用】干扰转录过程，抑制RNA的合成也抑制DNA 的合成，对细胞周期各阶 段均有作用。【适应证】广谱抗肿瘤抗
